來曲唑在不明原因不孕中的應用

秦菲，宦潞，周晏瓊，桂文武（通訊作者★）

（1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院輔助生殖中心，重慶；2. 重慶市第五人民醫(yī)院肝膽外科，重慶）

0 引言

不孕癥是指在定期無保護的性交12 個月后未能獲得臨床妊娠，而不明原因不孕（UEI）是指缺乏可識別性的不孕原因，UEI 往往擁有正常的排卵功能，正常的精液分析和至少一根正常的輸卵管。雖定義偏于簡明，卻是近50%夫婦尋求輔助生殖治療的主要原因[1-3]。

就不明原因不孕而言，檸檬酸克羅米芬（CC）是一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑，其通過誘導內源性促性腺激素發(fā)揮作用，是目前一線治療藥物[4]。CC 成本低，具有便捷的治療管理效果和高比例的促排卵（OI），約（60-80%），但其對子宮內膜和宮頸粘液的不利影響降低了其成功實現生育的效力（在6 個以上的治療周期中，只有約22%的活產嬰兒）[5]。除此之外，CC 還有其他不利影響：包括情緒變化，頭痛和視力障礙，潮熱，卵巢囊腫的出現以及對克羅米芬治療的抵抗。

因CC 存在較多的副作用，另一藥物逐漸凸顯出來。來曲唑（LE），在IVF 周期、宮腔內人工授精（IUI）或最小刺激方案中用于促排卵，該藥物通過抑制芳香化酶和刺激下丘腦-垂體-卵巢軸來誘導排卵。來曲唑沒有子宮內膜的不良作用，并且由于其輕度的生理刺激作用，促使單個優(yōu)勢卵泡發(fā)育，減少了多卵泡同時發(fā)育，也減少妊娠和卵巢過度刺激，尤其是在多囊卵巢綜合征（PCOS）患者中的優(yōu)勢更為顯著[6]。

來曲唑作為一種高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑， 被廣泛用于雌激素依賴性腫瘤的治療。2001 年來曲唑首次被 Mitwally 等正式應用于臨床促排卵治療。目前 LE 已成為臨床促排卵的常用藥物， 本文現將來曲唑在不明原因不孕中應用的研究進展綜述如下。

1 促排卵機理

LE 可抑制雌激素合成過程中的芳香化酶活性，芳香化酶的抑制減少了卵巢卵泡和雄激素外周轉化而產生的循環(huán)雌激素，亦減少大腦局部產生的雌激素。若月經周期早期口服，將使下丘腦- 垂體軸從雌激素的負反饋中釋放出來，導致促性腺激素的增加和卵巢卵泡的生長。有文獻報道[7]LE 對雌激素受體（ER）無抑制作用，婦女服用后中樞反饋機制健全，加上LE 半衰期短，僅45h，隨著卵泡發(fā)育雌激素水平增加，促排卵的第7d 便會因多個卵泡發(fā)育血清雌二醇（E2）水平升高，可引起正常的下丘腦-垂體負反饋，繼發(fā)性抑制卵泡刺激素（FSH）的釋放，避免FSH持續(xù)升高，導致非優(yōu)勢卵泡閉鎖，促使單個優(yōu)勢卵泡發(fā)育，減少多卵泡同時發(fā)育，避免多胎妊娠及卵巢過度刺激綜合征（OHSS）風險。

2 LE 對子宮內膜和宮頸黏液的作用

LE 不與雌激素受體(ER)結合，外周ER 不會被降低，因此對雌激素的靶器官不會產生不良影響。隨著卵泡的生長發(fā)育，尤其至卵泡發(fā)育晚期， 其降低雌激素水平的作用明顯減弱，逐漸增多的雌激素作用于子宮內膜，促進子宮內膜上皮細胞和間質細胞的增生，另外，用藥期間雌激素的下降使子宮內膜的ER 上調，一旦雌激素的分泌恢復，內膜會迅速生長。LE 能明顯降低子宮動脈血流阻力，改善子宮內膜的血流， 使子宮內膜在排卵時能達到受精卵種植所需的足夠厚度。LE 半衰期較短，在體內迅速被清除而無抗雌激素作用，不影響宮頸黏液的分泌，因此宮頸黏液性狀良好，有利于精子的穿行，從而有利于妊娠[8]。

3 來曲唑劑量選擇

目前，使用LE 劑量普遍于2.5-7.5 mg/d，連續(xù)使用5 天。而2.5mg 的劑量是基于乳腺癌治療中的用法，5 天是基于CC 的療程。

既往因發(fā)現垂體分泌的FSH 不受雌激素負反饋調節(jié)而開始不斷尋找最佳應用劑量。Elham 完善一隨機對照實驗，研究發(fā) 現 異 常 子 宮 出 血 率 分 別 為2.08%（2.5mg）、2.63%（5mg）、14.8%（7.5mg），并發(fā)現隨著劑量增加發(fā)生多胎妊娠、不規(guī)則出血、卵巢囊腫等相關并發(fā)癥的風險也隨之升高，基于其自身隨機對照實驗，考慮從低劑量開始應用，并使用超聲密切監(jiān)測隨訪[9]。并且，高劑量LE 會持續(xù)抑制芳香化酶活性，雌激素水平較低，可影響子宮內膜發(fā)育，使用LE 7.5mg/d 時，子宮內膜厚度不佳[10,11]。同時，Eskew 等[12]認為較低劑量的來曲唑獲得較高的妊娠率，可能是因為較低劑量應答的患者對口服卵巢刺激藥物更敏感，不需要多個周期或逐步增加劑量。

而在另一篇文獻報告中[13]，每天將患者隨機分為2.5mg 劑量的來曲唑（34 例患者）或5mg 劑量的來曲唑（38 例患者），共5 天。當卵泡直徑達到18mm 時，注射hCG 排卵和IUI。結果發(fā)現與接受2.5mg 來曲唑治療的患者相比，接受5mg 來曲唑治療患者的優(yōu)勢卵泡總數明顯更多，且其周期妊娠率高于接受2.5mg 來曲唑的患者（26.3% vs 5.9%，P=0.05）。

4 來曲唑與克羅米芬比較

克羅米芬是一個用于臨床的促排卵藥物，也是目前一線治療不孕不育的藥物， 但由于一些副作用限制了其應用。后續(xù)研究逐漸深入，發(fā)現可以使用芳香化酶抑制劑來曲唑進行促排卵，目前已形成了較成熟的促排卵經驗，但誰更具有優(yōu)勢，仍處于持續(xù)的討論中。

Eskew 等薈萃分析認為：接受2.5mg 來曲唑治療的患者每個周期的陽性妊娠試驗率顯著高于接受檸檬酸克羅米芬的患者。同時，另一項薈萃分析也得到了類似的結果（RR 1.85，95%CI 1.31-2.60）[14]。然而在Eskew 研究中，有項研究使用來曲唑，但沒有說明每個患者在每種劑量下經歷多少個周期，僅報告總的周期數。因此，無法準確確定總體效果。此外，在多囊卵巢綜合征（PCOS）人群中描述了對檸檬酸克羅米芬的耐藥性，這可能有助于該人群中來曲唑的更高成功率，但這種現象在不明原因不孕癥患者中并未得到很好的描述。

有研究報道，與CC 相比，接受來曲唑治療的婦女多胎妊娠率較低，伴隨多周期、單卵泡生長[6]。然而最近一項隨機試驗表明：在患有不明原因不孕癥的婦女中，CC 與LE 間的雙胞胎懷孕率(8.3%比9.1%)相當[15]。此外，還發(fā)表了一份病例報告，描述了一名患有多囊卵巢綜合征和原發(fā)不孕癥的婦女在使用來曲唑誘導排卵后首次報告的三胞胎妊娠病例[16]。上述研究表明，來曲唑的使用不能消除雙胞胎或更高階倍數的風險。

另一研究[17]發(fā)現來曲唑的使用降低了活產率；而在PPCOS II研究中[4]，與克羅米芬相比，來曲唑的使用顯著增加了活產率。對這種差異的解釋是不確定的，與患有多囊卵巢綜合征的婦女相比，來曲唑對不明原因不孕婦女的子宮內膜發(fā)育可能具有更大的抗雌激素作用，從而導致子宮內膜不佳或激素環(huán)境改變，不利于著床和胎盤的形成。

目前的實驗更多地可以說明來曲唑的安全性，但來曲唑是否完全優(yōu)于或可以取代克羅米芬需要更多的多中心隨機對照實驗論證分析。

5 來曲唑與促性腺激素比較

Diamond[18]研究認為，來曲唑的妊娠率明顯低于促性腺激素，但與克羅米芬組相似。與促性腺激素相比，克羅米芬和LE 還可以顯著降低多胎妊娠率。同時，使用來曲唑導致的受孕率、臨床妊娠率和活產率在統(tǒng)計上不低于克羅米芬。與促性腺激素相比，克羅米芬和來曲唑均顯著降低了受孕率、臨床妊娠率和活產率。相比之下，許多文獻又表明，[19-21]與標準療法相比，芳香化酶抑制劑具有類似或提高妊娠率的作用。

同時，Baysoy 試驗[22]將80 例患者隨機分配至一個療程，在第3-7 周第一個周期接受LE（5mg）或人絕經期促性腺激素（hMG）（75 或150 IU；基于年齡的劑量）。平均年齡為28 歲，平均基線FSH 為6.4 和6.1IU/L，來曲唑組的平均不育持續(xù)時間為5.3 年，促性腺激素組的平均不育持續(xù)時間為5.9 年。主要結果是臨床妊娠率，來曲唑和促性腺激素分別為18.4%和15.7%。來曲唑組發(fā)生一次三聯(lián)胎妊娠，促性腺激素組發(fā)生一次雙胎妊娠。促性腺激素組發(fā)生1 例中度OHSS。總體說來，其認為來曲唑+IUI與促性腺激素+IUI 的效果是相當的。

6 來曲唑聯(lián)合促性腺激素（Gn）

在一項前瞻性研究中[23]，評估了40 位先前至少3 次CC 失敗的患者。其中的50%在月經周期的第3-7 天接受了2.5mg/d 來曲唑的治療，在第5 天開始加上重組卵泡刺激素（rFSH）。另50%只在第3 天開始接受rFSH 的治療。研究結果包括：促排卵所需時間，促性腺激素劑量，子宮內膜厚度，人絨毛膜促性腺激素（HCG）、給藥當天的雌二醇（E2）水平和成熟卵泡數。與單一組對比，來曲唑聯(lián)合促性腺素組的促排卵時間更短。且減少Gn 用量對子宮內膜厚度及妊娠率無影響。并且，另一研究認為小劑量的促性腺素隔日注射聯(lián)合來曲唑，可以降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生率和多胎妊娠率。

7 來曲唑聯(lián)合宮腔內人工授精

Fouda 等人[24]對214 名患者進行了試驗，結果顯示，與CC+IUI(19%) 相比，使用LE+IUI(33%) 可提高持續(xù)妊娠率。同時，該文章提出來曲唑延長方案，即婦女隨機服用來曲唑2.5mg/d，從周期第1 天到第9 天（211 個周期）或服用CC100mg/d，從周期3～7 天（210 個周期）。CC 組血清雌二醇明顯升高，并且來曲唑延長方案的子宮內膜內度厚度厚于CC 組，有統(tǒng)計學意義。來曲唑延長方案組的周期妊娠率(18.96% 比11.43%) 和累積妊娠率(37.73%比22.86%)均顯著高于CC 組(P＜0.05)。

8 結語

綜上，LE 屬第三代芳香化酶抑制劑，作為婦科新型藥物，是安全有效的促排卵藥物，且半衰期短，傾向于單卵泡發(fā)育，對子宮內膜無影響，但在用藥及劑量，以及與其他促排卵藥物在妊娠率、降低雙胎風險等方面還有爭議[25]。在聯(lián)合促性腺激素方面，LE 用于促排卵或超促排卵可明顯減少Gn 用量，降低患者成本、緩解肌肉或皮下注射痛苦。但仍需更多更強的多中心臨床研究和循證醫(yī)學證據來驗證其在促排卵應用的療效和安全性?？偠灾瑏砬蛑饾u引起大家重視，為日后生殖領域提供更廣闊的前景。