胰腺癌與乙型肝炎感染的研究進展

孫文韜 綜述 鄧俠興 審校

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

胰腺癌作為常見實體惡性腫瘤，其惡性度高，預后差，絕大多數病人在就診時已失去手術機會。近年來，多項臨床回顧性及前瞻性研究探討了胰腺癌與乙型肝炎（以下簡稱乙肝）病毒感染之間的聯系，但其結論存在爭議。兩者間分子機制的研究對其關系有進一步認識。現就上述進展作一綜述。

胰腺癌與乙肝病毒感染的流行病學研究

2008年，Hassan等[1]首次報道，胰腺癌發(fā)病與乙肝病毒感染之間可能存在聯系。該研究發(fā)現，乙肝核心抗體（hepatitis B core antibody,HbcAb）陽性的病人患胰腺癌的相對危險度為 2.5（95%CI：1.5～4.2），乙肝表面抗體（HbsAb）陽性病人的相對危險度為 2.3（95%CI：1.2～4.2），而 HbsAb 陰性的相對危險度為 4.0（95%CI：1.4～11.1）。 該研究提示，既往乙肝病毒感染痊愈后產生抗體的病人及隱匿性乙肝病毒感染的病人，罹患胰腺癌風險上升。但對慢性乙肝病毒感染的病人，由于慢性乙肝病人過少，未進一步分析討論[1]。此后，多項來自不同地區(qū)的回顧性病例對照研究進一步在此問題上展開分析。Wang等[2]研究發(fā)現，HbcAb陽性合并乙肝表面抗原（HbsAg）陽性或HbsAb陽性的病人，其罹患胰腺癌的風險均上升（95%CI：1.125～2.304；95%CI：1.159～2.011），提示慢性乙肝病毒感染及既往暴露均增加胰腺癌的罹患風險。另一項來自國內華東地區(qū)的研究得到慢性乙肝病毒感染及隱匿性感染增加胰腺癌發(fā)病風險的結論[3]。一項來自美國的大樣本回顧性研究認為，慢性乙肝病毒感染會增加胰腺癌發(fā)病風險，但該研究未針對乙肝病毒感染的不同狀態(tài)進行分類及探討[4]。也有研究得到不一樣的結論。Zhu等[5]研究發(fā)現，慢性乙肝病毒感染不增加胰腺癌發(fā)病的風險，但在此基礎上的亞組分析提示，乙肝e抗原 （hepatitis B e antigen,HbeAg）陽性的慢性乙肝病人，其胰腺癌發(fā)病風險上升，相對危險度為 2.935(95%CI：1.048～8.220）。 Chang 等[6]研究認為，乙肝慢性感染或既往感染均不增加胰腺癌發(fā)病風險。

與此同時，多項回顧性或前瞻性的隊列研究也就該問題進行探討。來自我國臺灣的隊列研究發(fā)現，HbsAg陽性增加胰腺癌發(fā)病風險，其中合并HbeAg陽性或乙肝病毒DNA（HBV-DNA）檢測＞300拷貝/mL的病人，其胰腺癌發(fā)病風險進一步上升[7]。Tang等[8]回顧性研究的結論則相反。研究發(fā)現，乙肝慢性感染和既往感染均與胰腺癌發(fā)病不相關。此外，日本、瑞典和丹麥也展開相應的研究，三國研究均未發(fā)現乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病風險上升之間存在相關性[9-11]。

多項薈萃分析也提示了乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病之間存在聯系，慢性乙肝病毒感染會增加胰腺癌的發(fā)病風險[12-16]。但值得注意的是，上述的薈萃分析納入的研究大多來自中國，且不同研究之間選用的對照組與納入的混雜因素均存在差異。因此，對于這些薈萃分析結果需謹慎解讀。目前對于乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病之間關系的流行病學研究結果不盡相同，仍存在爭議。絕大多數研究采用血清學檢測結果進行乙肝病毒感染狀態(tài)的分類。HBV-DNA結果的缺乏使乙肝隱匿性感染在胰腺癌發(fā)病上的作用很大程度上被忽視。為解決上述問題，還需更多設計良好和納入足夠樣本的前瞻性研究。

乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病的病理及分子基礎

盡管部分流行病學研究發(fā)現乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病有聯系，但乙肝病毒如何導致胰腺癌發(fā)生、發(fā)展仍不清楚。

乙肝病毒作為一種嗜肝性病毒，主要在肝細胞內復制。隨著對乙肝病毒研究的深入，發(fā)現其在肝外組織中也存在復制。有學者在胰腺組織及胰液中發(fā)現HBsAg的表達及HBV-DNA[17-18]。有研究報道，在胰腺癌組織中檢測到HBsAg的表達和HBV-DNA[19-21]。這些研究和發(fā)現為乙肝與胰腺癌發(fā)病的聯系提供組織學依據，或許可一定程度解釋前文所提及的部分流行病學研究結果。是否可猜測，乙肝病毒通過在胰腺組織內的復制引起胰腺內部免疫炎癥反應，并通過類似于乙肝病毒導致肝癌的方式導致胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。前述胰腺癌組織中檢測到HBsAg和HBV-DNA為這種猜想提供依據。

既往已有大量研究表明，糖尿病及慢性胰腺炎是胰腺癌發(fā)病的危險因素[22-23]。研究發(fā)現，乙肝病毒感染與糖尿病及慢性胰腺炎之間存在聯系。在胰腺的胰島細胞中存在HBcAg和HBsAg的高表達[19]，提示胰島細胞內可能存在乙肝病毒的復制，并由此引起免疫應答及炎癥反應，而胰島的自身反應和炎癥與糖尿病的發(fā)生存在密切聯系[24]。

乙肝病毒可通過HBV-DNA整合至細胞基因組中誘導不同癌癥的相關基因組不穩(wěn)定或插入突變，或通過病毒調控乙肝病毒X蛋白調節(jié)細胞轉錄、增殖，導致肝癌的發(fā)生、發(fā)展[25]。

最近一項體外實驗發(fā)現，乙肝病毒X蛋白在胰腺組織表達，并可調控PI3K/AKT通路以促進胰腺癌增殖和轉移[26]。盡管上述研究在分子層面揭示胰腺癌與乙肝病毒潛在的相關性，但仍有部分研究的結論使這種相關性存在疑問。Fiorino等[21]報道，有乙肝病毒暴露史的胰腺癌病人，胰腺癌細胞上幾乎檢測不到HBV-DNA。Jin等[19]報道，在那些檢測到HBVDNA的胰腺癌組織中，乙肝病毒的復制處于一個較低水平。

Fiorino等[27]就乙肝病毒引起胰腺癌的機制提出一種新的假設——張力整體模型（tensional integrity model），即乙肝病毒在胰腺復制并引起的炎癥反應，調控局部組織微環(huán)境內黏彈性質、細胞硬度產生的細胞內外張力變化，干擾原本嚴格調節(jié)的反饋通路，并進一步引起細胞內功能和基因表達的缺失，從而介導胰腺腫瘤生成。

目前，關于乙肝病毒在胰腺內表達、復制情況不甚明確。其通過何種途徑、機制引起胰腺癌發(fā)生、發(fā)展需進一步研究。

乙肝病毒感染與胰腺癌的預后

多項研究發(fā)現，乙肝在包括肝癌的多種實體腫瘤轉移及預后中存在作用[28-30]。近來也有學者開始對乙肝病毒感染是否對胰腺癌轉移，特別是肝轉移及預后產生影響，展開研究。

Wei等[31]發(fā)現，合并HbsAg陽性的胰腺癌病人相對于HbsAg陰性的病人，其合并肝轉移的概率更高，提示乙肝病毒感染狀態(tài)的肝臟局部微環(huán)境可能為胰腺癌轉移提供合適的土壤。該研究進一步分析乙肝在胰腺癌病人預后中的作用，發(fā)現合并HbeAg陽性的乙肝病毒感染及未感染的胰腺癌病人，其預后明顯好于HbeAg陰性的乙肝病毒感染胰腺癌病人[31]。Dumitrascu等[32]研究認為，乙肝病毒感染對胰腺癌術后的短期及長期預后均無明顯影響。此外，Zhou等[33]研究發(fā)現，乙肝病毒X蛋白結合蛋白在胰腺癌中表達率較高，顯著高于癌旁及正常胰腺組織，其高表達提示病人預后更差。

目前，乙肝病毒感染對于胰腺癌病人復發(fā)、轉移及預后影響的研究仍較少，需更多研究進一步確認證實。胰腺癌病人中的乙肝病毒感染人群是否需特殊治療也有待探索。有報道胰腺癌合并乙肝病毒感染的病人，在化療后出現乙肝病毒感染再激活的情況[34]，提示對于合并乙肝病毒感染病人的化療需特別管理。因此，對于HbsAg陽性的病人，建議化療前進行預防性抗病毒治療；而對于HbsAg陰性的病人，則應檢測HBV-DNA，以決定是否進行預防性抗病毒治療[35]。

總結與展望

已有大量研究證實乙肝病毒感染是肝癌發(fā)病非常重要的危險因素。盡管在胰腺、胰腺癌組織中已發(fā)現存在HbsAg和HBV-DNA的表達，但乙肝病毒感染是否導致胰腺癌，目前仍存在爭議。流行病學研究結果不盡相同，提示仍需大型、納入不同人群、設計良好的前瞻性研究進一步探索。已有的研究發(fā)現。乙肝病毒X蛋白可促進胰腺癌的增殖及轉移，但相關研究仍匱乏。乙肝病毒在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用機制也需更多研究進一步闡明。對于胰腺癌病人中慢性乙肝病毒感染對胰腺癌復發(fā)、轉移的影響目前仍在探索。但對于乙肝病毒感染的病人，化療前進行預防性抗病毒治療有助于預防乙肝病毒再激活的發(fā)生。