右美托咪定對(duì)于腦保護(hù)的研究現(xiàn)狀

許元明

【摘要】右美托咪定（DEX）為a2一腎上腺素受體（a2-AR）激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗焦慮且無(wú)呼吸抑制等獨(dú)特的藥理特點(diǎn)，其作為麻醉輔助藥已被廣泛應(yīng)用于臨床?；颊呗樽砬皯?yīng)用DEX可降低麻醉與阿片類藥物的劑量，同時(shí)還能有效穩(wěn)定氣管插管期間血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，讓患者更耐受，能對(duì)大腦的損傷降至最低。近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)DEX對(duì)神經(jīng)功能存在一定保護(hù)效應(yīng)，故作者本次就DEX對(duì)大腦相關(guān)的保護(hù)研究情況進(jìn)行了綜述，旨在為臨床應(yīng)用提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定;腦保護(hù);麻醉

DOI： 10.14163/j.cnki.ll-5547/r.2020.19.094

DEX作為臨床上廣泛使用的a2-AR激動(dòng)劑，主要用于中重癥監(jiān)護(hù)治療階段氣管插管與應(yīng)用呼吸機(jī)患者的鎮(zhèn)靜，目前已作為一種重要的麻醉輔助藥廣泛應(yīng)用于臨床麻醉[1-4]。宋鶯春等[5]、徐雅潔等[6]在報(bào)道中指出：DEX應(yīng)用于神經(jīng)外科的手術(shù)麻醉，對(duì)穩(wěn)定老齡患者血液流動(dòng)學(xué)與促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)均具有明顯效果，可有效保護(hù)腦組織不受缺氧缺血損傷。本次作者就DEX應(yīng)用于神經(jīng)外科手術(shù)對(duì)腦組織的保護(hù)作用的研究作如下綜述。

1 DEX的藥理特點(diǎn)

DEX作為一種新型腎上腺素能a2受體激動(dòng)劑，其與a2腎上腺素受體的親和力是可樂(lè)定的8倍，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、阻滯交感神經(jīng)等作用[7.8]。DEX是具有高選擇性的a2-AR激動(dòng)藥，當(dāng)中樞與外周神經(jīng)發(fā)揮功效在藍(lán)斑核與脊髓后，用藥后患者能盡快進(jìn)入睡眠狀態(tài)。動(dòng)物研究表明，DEX有一定腦保護(hù)作用[9-11]。靜脈注射DEX起效快且作用時(shí)間較短，患者能快速進(jìn)入睡眠和易被喚醒，該藥能夠與葡糖醛酸結(jié)合在肝臟由細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，代謝物通過(guò)尿液排出，故臨床已將DEX作為顱腦損傷患者的常規(guī)鎮(zhèn)靜藥物。

DEX藥效的發(fā)揮是通過(guò)a2-AR實(shí)現(xiàn)。a2-AR是廣泛存在于機(jī)體的跨膜型的G蛋白偶聯(lián)受體，其中以腦橋與脊髓分布最為廣泛。a2-AR -旦被激活，則會(huì)自主參與至抗傷害性刺激以及交感、鎮(zhèn)靜、行為反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)等多項(xiàng)生理活動(dòng)，其也是腦保護(hù)作用的主要參與受體亞型。a2-AR -旦被激活，能夠促進(jìn)外周和大腦血管收縮，同時(shí)還對(duì)胰島素分泌、脂質(zhì)降解與血小板聚集具阻滯作用。a2-AR還能借助對(duì)多巴胺能神經(jīng)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)以誘導(dǎo)低溫。DEX還具備利尿、抗寒戰(zhàn)與降低術(shù)后躁動(dòng)與譫妄等功效。

2 DEX在神經(jīng)外科圍術(shù)期的應(yīng)用價(jià)值

顱腦損傷患者普遍存在嚴(yán)重的機(jī)體功能受阻現(xiàn)象，實(shí)施手術(shù)的顱腦損傷患者，術(shù)中若發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、栓塞、腦缺氧、局部腦缺血等反應(yīng)均會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受影響，故選擇適宜的腦保護(hù)方案以降低手術(shù)對(duì)腦功能損傷尤為重要。臨床當(dāng)前在予以顱腦損傷患者手術(shù)治療時(shí)常將DEX作為麻醉誘導(dǎo)以有效圍術(shù)期炎性反應(yīng)，并保護(hù)大腦的效果[12.13]。相關(guān)研究顯示：開(kāi)顱術(shù)期間予以患者連續(xù)輸注DEX，可降低機(jī)體對(duì)異氟烷的所需以及減緩患者手術(shù)過(guò)程中的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，把患者中樞交感神經(jīng)受阻滯狀況維持到手術(shù)完成，盡可能避免處于拔管期間患者發(fā)生嗆咳、情緒不穩(wěn)定等狀況，術(shù)后患者蘇醒速度快且腦保護(hù)效果更理想。馬丁雷等[14]、張韞輝等[15]在研究中指出，重型顱腦外傷患者于術(shù)中應(yīng)用DEX可改善腦氧代謝與減少術(shù)中可能出現(xiàn)的腦缺血缺氧狀態(tài)，在一定程度上具有腦保護(hù)作用。

3 DEX對(duì)腦組織的保護(hù)機(jī)制

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。NSE的活性體現(xiàn)因所處細(xì)胞部位不同而存在差異，腦組織、外周神經(jīng)分別處于最高與中等水平，非神經(jīng)組織、血清與脊髓液其水平則最低。顱腦損傷后大量的NSE被釋放，腦損傷愈嚴(yán)重，其血清NSE的濃度也愈高，其敏感度和特異度也愈高。中樞神經(jīng)特異性蛋白（SIOO-p）為腦損傷的生化標(biāo)志物，在腦損傷后有一定的時(shí)間變化規(guī)律，且與腦損傷程度及預(yù)后又緊密相關(guān)，穩(wěn)定性較好，其濃度值的檢測(cè)有助于臨床判斷神經(jīng)組織的病灶大小、治療效果和判斷預(yù)后等。如果患者血腦屏障功能與膠質(zhì)細(xì)胞受損時(shí)，其血液中可檢測(cè)到NSE與SIOO-B蛋白，尤其是后者血液內(nèi)所含蛋白濃度會(huì)直接將特定的腦損傷敏感狀況直接反映出來(lái)。

3.1 DEX對(duì)顱內(nèi)壓、腦血流及腦代謝的影響 顱內(nèi)壓升高的因素主要有顱內(nèi)占位、充血水腫、出血等，癥狀較輕時(shí)會(huì)對(duì)手術(shù)產(chǎn)生一定影響，癥狀嚴(yán)重者則會(huì)引起腦疝甚至威脅患者生命。Chi等[16]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，出血時(shí)應(yīng)用DEX可通過(guò)減少腦血流及氧耗而達(dá)到不破壞神經(jīng)的功效。DEX還可借助減少重癥顱腦損傷患者圍術(shù)期內(nèi)皮素一1的濃度以起到腦保護(hù)作用17]。高瑞萍等[18]、周彪等[19]在研究中證實(shí)，術(shù)中持續(xù)輸注DEX可降低腦膜瘤患者圍術(shù)期腦氧代謝率（CMRO2）以維持腦氧供平衡和發(fā)揮腦保護(hù)效應(yīng)。

3.2 DEX對(duì)腦細(xì)胞凋亡壞死以及氧化應(yīng)激的影響患者腦缺氧缺血之初就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元壞死，而其發(fā)生凋亡則是緩慢發(fā)展過(guò)程，通常在腦組織連續(xù)數(shù)周缺血缺氧后才發(fā)生凋亡。Sanders等[20]在進(jìn)行大鼠腦缺血再灌注損傷實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，予以DEX可借助上調(diào)抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤一2基因（Bcl-2）與Mdm-2表達(dá)來(lái)抑制促凋亡蛋白Bax及p53表達(dá)，從而降低腦神經(jīng)元凋亡程度以保護(hù)腦組織。由此可知，DEX能夠借助抗凋亡以實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)作用。人體一旦出現(xiàn)缺血缺氧應(yīng)激反應(yīng)，將會(huì)導(dǎo)致數(shù)量較多的自由基被釋出而引發(fā)炎癥反應(yīng)。DEX可通過(guò)抗氧化應(yīng)激發(fā)揮腦保護(hù)作用[21]。

3.3 DEX對(duì)兒茶酚胺和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的影響腦缺血缺氧可導(dǎo)致組織及血中兒茶酚胺與興奮性毒性氨基酸濃度增加，并匯聚于細(xì)胞外液以影響神經(jīng)元，導(dǎo)致其發(fā)生腫脹凋亡。相關(guān)研究顯示，DEX可借助提升抗凋亡蛋白BCl-2與Mdm-2表達(dá)阻礙兒茶酚胺釋出以控制其對(duì)大腦的損傷。DEX還能激活a2-AR，促使細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量減少而阻礙谷氨酸釋放含量減少。由此可知，DEX能夠借助對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)水平的調(diào)節(jié)以發(fā)揮腦保護(hù)效果。

3.4 DEX對(duì)細(xì)胞炎性因子及各種信號(hào)通路的影響腦缺血再灌注后引起多種炎性因子釋放并造成神經(jīng)細(xì)胞功能缺失，發(fā)生腦功能障礙。研究證實(shí)，創(chuàng)傷性顱腦損傷引起神經(jīng)炎癥，炎癥因子的過(guò)高表達(dá)可導(dǎo)致血腦屏障通透性改變、腦部微循環(huán)紊亂、腦水腫，甚至神經(jīng)元壞死等，促進(jìn)繼發(fā)性顱腦損傷[22.23]。DEX因其獨(dú)特的藥理特性已成為臨床麻醉輔助藥物的首選。DEX通過(guò)激活PI3K/AK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶l/2（ERKl/2）、CSK-3H通路和抑制下游的CSK-3b B的磷酸化發(fā)揮腦保護(hù)作用[24]。DEX既可降低麻醉藥的應(yīng)用量，還能促進(jìn)患者血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)更小而發(fā)揮保護(hù)大腦的功效。但由于該藥對(duì)大腦保護(hù)所需的用藥量、臨床使用手段以及用藥機(jī)制等目前尚未完全明確，還需深入研究以揭示其對(duì)腦保護(hù)的效應(yīng)。

3.5 DEX對(duì)基因表達(dá)的影響腦缺血缺氧可以引起缺血后長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（i-LTP）.臨床予以患者DEX可對(duì)患者突觸前膜去甲腎上腺素與谷氨酸的產(chǎn)生起抑制作用并弱化i-LTP，同時(shí)還能使突觸后膜超極化而抑制B受體及其下游的cAMP/PKA途徑，降低N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活。DEX可通過(guò)干擾基因表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。蔡葉等[25]在對(duì)沙鼠的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)DEX可使沙鼠海馬區(qū)缺血后的基因表達(dá)改變，能阻滯沙鼠海馬區(qū)立早基因c-fos和熱休克蛋白70mRNA的表達(dá)，提升立早基因NGFI-AmRNA表達(dá)，而對(duì)iun-BmRNA基因表達(dá)不造成影響，從而降低沙鼠腦梗死面積以起到腦保護(hù)作用。

4討論

DEX主要用于中重癥監(jiān)護(hù)治療階段氣管插管與應(yīng)用呼吸機(jī)患者的鎮(zhèn)靜，作為麻醉輔助藥而被廣泛應(yīng)用于臨床。患者麻醉前應(yīng)用DEX可降低麻醉與阿片類藥物的劑量，同時(shí)還能有效穩(wěn)定氣管插管期間血流動(dòng)力學(xué)情況，讓患者更耐受，能對(duì)大腦的損傷降至最低。腦保護(hù)效應(yīng)DEX主要借助阻礙交感神經(jīng)興奮與調(diào)節(jié)兒茶酚胺釋放、調(diào)節(jié)中樞谷氨酸鹽釋放與阻滯細(xì)胞凋亡與釋放炎癥因子、抗氧化應(yīng)激與調(diào)節(jié)基因表達(dá)等途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。但DEX腦保護(hù)效應(yīng)的用量、應(yīng)用方式方法、確切的信號(hào)通路以及作用機(jī)制等目前尚未完全明確，還需深入研究以闡明其對(duì)腦的保護(hù)的效應(yīng)。

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[收稿日期：2020-01-14]

作者單位：530021廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院麻醉科