肌松藥在喉返神經(jīng)監(jiān)測甲狀腺手術(shù)中的應(yīng)用進展

劉 迪 堯永華

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，廣東廣州 510000

喉返神經(jīng)損傷是甲狀腺切除術(shù)后嚴重且常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率為3%～10%[1-2]。單側(cè)喉返神經(jīng)受到損傷會出現(xiàn)聲音嘶啞或者失聲，雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷則會出現(xiàn)呼吸困難，甚至窒息死亡，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，容易引發(fā)醫(yī)療糾紛[3]。導(dǎo)致喉返神經(jīng)受損的因素包括：甲狀腺腫瘤的性質(zhì)（良性或惡性）、手術(shù)的方式（甲狀腺單側(cè)腺葉切除術(shù)或全葉切除術(shù)），外科醫(yī)生的經(jīng)驗和手術(shù)技術(shù)（能否對喉返神經(jīng)進行識別并解剖）等密切相關(guān)，并隨著手術(shù)難度的加大而發(fā)生率增高[4]。尤其是惡性腫瘤晚期或二次手術(shù)的患者，由于組織粘連或神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)變異性等情況喉返神經(jīng)辨識變得十分困難[3]，即便經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師能夠通過肉眼辨識喉返神經(jīng)，也難免會發(fā)生神經(jīng)損傷的不良事件。使用術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測（intraoperative neural monitoring，IONM）技術(shù)相較于單純直視下的操作，更有助于對喉返神經(jīng)進行識別并監(jiān)測神經(jīng)的功能，降低甲狀腺術(shù)后喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率[5-6]。

目前甲狀腺手術(shù)多采用氣管插管全身麻醉，肌松劑應(yīng)用類型或劑量不當(dāng)會導(dǎo)致神經(jīng)信號監(jiān)測失敗[7]，干擾IONM，使術(shù)者做出錯誤的判斷，影響手術(shù)的正常進程。近年來應(yīng)用在甲狀腺術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測的肌松管理方案包括：①不使用肌松藥；②使用去極化肌松藥-琥珀酰膽堿；③單次使用一定量的非去極化肌松藥；④羅庫溴銨聯(lián)合舒更葡糖鈉。本文就肌松藥在喉返神經(jīng)監(jiān)測甲狀腺手術(shù)中的應(yīng)用作一綜述，旨在探究甲狀腺手術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測的肌松管理辦法。

1 不使用肌松藥

為了完全避免肌松藥對IONM 的干擾，有麻醉方案選擇在圍術(shù)期不使用任何肌松藥。在麻醉管理中無肌松藥的方案面臨的主要困難是氣管插管難度加大和術(shù)后上呼吸道并發(fā)癥增加。雖然Nakanishi 等[8]應(yīng)用McGRATH MAC 可視喉鏡輔助氣管插管，使用肌松藥和未使用肌松藥術(shù)后24、48 h 的上呼吸道并發(fā)癥發(fā)生率未見明顯不同，但是Combes 等[9]使用直接喉鏡直視下插管，對麻醉誘導(dǎo)期使用或不使用肌松藥行氣管插管的患者進行對比觀察發(fā)現(xiàn)，給予肌松藥患者的插管條件良好，而未給予肌松藥組困難插管更為常見；術(shù)后2 h 和24 h 隨訪，未使用肌松藥患者的上呼吸道并發(fā)癥更為常見；不良血流動力學(xué)事件如低血壓、心動過緩的發(fā)生率也更高。與一般人群相比，甲狀腺手術(shù)的患者由于甲狀腺腫大或癌癥侵犯等原因，困難插管的發(fā)生率升高5.3%～24.6%[10-11]，更加大了無肌松氣管插管的難度。此外，值得注意的是不同于常規(guī)氣管導(dǎo)管，IONM 使用的肌電圖導(dǎo)管其構(gòu)造更為復(fù)雜，在沒有肌松藥時，實現(xiàn)氣管導(dǎo)管電極與聲帶的最佳對位更為困難。有試驗證明[12]，對于需要接受甲狀腺切除IONM 的患者使用影像式插管通條，2.7%的患者發(fā)生插管困難，而在使用直接喉鏡時6.5%的患者發(fā)生困難插管。使用影像式插管通條有助于減少肌電圖導(dǎo)管插管困難的情況。但在該試驗中，氣管插管前使用了肌松藥。目前，尚無報道證明在未使用肌松藥的情況下，使用視頻喉鏡可以降低肌電圖導(dǎo)管插管困難的發(fā)生率。

因此，雖然無肌松藥的麻醉可以完全排除對喉返神經(jīng)監(jiān)測的干擾，但該方法對麻醉醫(yī)師的氣管插管操作能力要求較高，未系統(tǒng)培訓(xùn)的麻醉醫(yī)師行無肌松藥氣管插管，氣道損傷的風(fēng)險較高，不建議作為常規(guī)麻醉方案[13-15]。

2 使用去極化肌松藥琥珀酰膽堿

對于需要IONM 的手術(shù)來說，琥珀酰膽堿是一個較好的選擇，其優(yōu)點是起效快速且肌松持續(xù)時間短暫[16]。Lu 等[17]比較了琥珀酰膽堿和羅庫溴銨對喉肌恢復(fù)情況的影響，琥珀酰膽堿組（1.0 mg/kg）和1倍95%有效劑量（ED95）羅庫溴銨組（0.3 mg/kg）的喉肌電圖信號在半個小時內(nèi)完全恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，而2倍ED95羅庫溴銨組（0.6 mg/kg）給藥1 h后喉肌電圖信號尚未完全恢復(fù)；琥珀酰膽堿組肌松恢復(fù)80%所需的時間為（19.7±1.5）min，1倍ED95羅庫溴銨組肌松恢復(fù)80%所需的時間為（16.3±2.5）min，2倍ED95羅庫溴銨組肌松恢復(fù)80%所需的時間為（29.3±5.7）min。由此可見，與2倍ED95羅庫溴銨組相比，琥珀酰膽堿組和1倍ED95羅庫溴銨組的肌松持續(xù)時間明顯縮短。但由于琥珀酰膽堿的一些嚴重不良反應(yīng)如心律失常、高鉀血癥和惡性高熱癥等限制了其在臨床中的使用[18-19]。

3 非去極化肌松藥

《甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測指南（中國版）》[20]推薦在麻醉誘導(dǎo)時選擇短效或中效肌松劑，并且要使用小于常規(guī)麻醉用量的中效肌松藥，指南建議應(yīng)用1倍ED95中效非去極化肌松藥，神經(jīng)監(jiān)測結(jié)束前應(yīng)避免追加肌松藥。

3.1 使用單次插管劑量的非去極化肌松藥

與琥珀酰膽堿比較，非去極化肌松藥的藥物安全性更高，然而非去極化肌松藥的持續(xù)時間在個體之間存在較大的差異性，具有不可預(yù)測性。既往報道中，從注射肌松藥到V1信號測量需要30～70 min[21-22]（喉返神經(jīng)監(jiān)測中按照監(jiān)測時間的先后分為：V1信號、R1信號、R2信號、V2信號）。因此，在初次神經(jīng)刺激時可能存在因肌松恢復(fù)不足而導(dǎo)致無信號產(chǎn)生的風(fēng)險。

Yu 等[21]在患者麻醉誘導(dǎo)時分別應(yīng)用維庫溴銨1.0 mg/kg 和順阿曲庫銨0.15 mg/kg，給藥30 min后，順阿曲庫銨組的肌顫搐（TW）比值及喉肌電圖陽性率高于維庫溴銨組；給藥50～70 min后兩組患者的喉肌電圖陽性率到達100%，但維庫溴銨組的喉肌電圖信號顯著低于順阿曲庫銨組，提示在肌松持續(xù)時間方面順阿曲庫銨比維庫溴銨更短，更加適用于甲狀腺手術(shù)神經(jīng)檢測。Chu 等[22]在分別注射0.5 mg/kg 的羅庫溴銨和阿曲庫銨于麻醉誘導(dǎo)時，兩組受試者的V1和V2信號均成功采集，兩組肌松藥給藥至V1信號測量間隔時間均超過60 min，V2信號的幅度均大于V1信號。雖然，以上研究表明在神經(jīng)監(jiān)測中使用單劑量的中效肌松藥如羅庫溴銨或順阿曲庫銨是可行的，但可能會延長肌電信號的監(jiān)出時間，并且肌電信號的幅度也可能會較低。

3.2 羅庫溴銨在神經(jīng)監(jiān)測中的應(yīng)用

羅庫溴銨是一種廣泛應(yīng)用于全身麻醉的非去極化中效肌松藥。相比于阿曲庫銨及順阿曲庫銨，羅庫溴銨的起效更快、持續(xù)時間更短。不同劑量的羅庫溴銨已應(yīng)用于甲狀腺切除術(shù)IONM 手術(shù)中。Han 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，使用1.0～2.0倍ED95羅庫溴銨的患者相比使用0.5倍ED95羅庫溴銨的患者氣管插管條件更好；0.5 及1.0倍ED95組的IONM信號振幅穩(wěn)定性更強且符合神經(jīng)監(jiān)測的標準。劉溪等[24]研究也發(fā)現(xiàn)在麻醉誘導(dǎo)氣管插管過程中，靜脈注射1倍ED95羅庫溴銨的患者，其氣管插管用時比靜脈注射2倍ED95的患者更久，術(shù)中體動的次數(shù)也顯著增加。在臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)，由于患者存在個體差異等原因，使用1倍ED95的羅庫溴銨時仍有可能發(fā)生肌松藥未代謝完全而影響IONM。另外，由于術(shù)中未追加肌松藥，可能會導(dǎo)致患者頸部肌肉張力增高，在使用電能量手術(shù)器械時還容易造成肌肉抽搐，這些均可能會增加甲狀腺手術(shù)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)中麻醉和外科操作的困難[25]。

3.3 羅庫溴銨聯(lián)合舒更葡糖鈉

為了促進術(shù)中肌松恢復(fù)和監(jiān)測神經(jīng)信號，臨床上也計劃使用肌松藥物拮抗劑。目前新斯的明為最常用的肌松拮抗劑之一，新斯的明屬于膽堿酯酶抑制劑，可以拮抗部分非去極化肌松藥的效應(yīng)。此類藥物暫時抑制分解乙酰膽堿的乙酰膽堿酯酶，增加神經(jīng)肌肉接頭部乙酰膽堿的濃度，促進神經(jīng)肌肉興奮傳遞恢復(fù)正常。然而膽堿酯酶抑制劑對于深度肌松的逆轉(zhuǎn)和肌松藥給藥后即刻拮抗無效，并且如果術(shù)中使用吸入性麻醉劑如七氟醚和異氟烷，其拮抗效果會降低。

舒更葡糖鈉是一種修飾后的γ-環(huán)糊精。作為新型的特異性肌松拮抗劑，舒更葡糖鈉主要可以快速拮抗氨基甾類肌松藥，如羅庫溴銨和維庫溴銨。Flockton等[26]研究中，對比了新斯的明逆轉(zhuǎn)順阿曲庫銨和舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨的時效差異，發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)時靜脈注射0.6 mg/kg 的羅庫溴銨或0.15 mg/kg 的順阿曲庫銨，當(dāng)T2再出現(xiàn)時注射2.0 mg/kg 舒更葡糖鈉至四個成串刺激（train of four stimulation，TOF）值恢復(fù)至0.9 的時間為1.9 min，T2再出現(xiàn)時注射50 μg/kg 新斯的明至TOF值恢復(fù)至0.9 的時間為9.0 min，表明使用舒更葡糖鈉拮抗羅庫溴銨明顯迅速于新斯的明逆轉(zhuǎn)順阿曲庫銨。

Empis de Vendin 等[27]在麻醉誘導(dǎo)時使用單次插管劑量的羅庫溴銨，在測量V1信號時，若信號低于100 μV或神經(jīng)刺激無反應(yīng)則給予舒更葡糖鈉進行肌松拮抗，結(jié)果顯示，僅有12.5%的患者需要使用舒更葡糖鈉進行肌松拮抗，而這些患者的體重指數(shù)（BMI）相對較高，如果按照這部分患者的理想體重來計算，麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)用的羅庫溴銨劑量相對較大。然而Namizato 等[28]研究中麻醉誘導(dǎo)使用羅庫溴銨0.6 mg/kg，監(jiān)測V1信號后使用舒更葡糖鈉進行拮抗，然后重復(fù)刺激迷走神經(jīng)獲得V1’信號，羅庫溴銨給藥46 min后可以測得V1信號，拮抗后測得V1’信號的振幅增加，說明在V1 測量時仍有少量的肌松殘余。提示如果IONM 開始在45 min 之前或V1信號低于100 μV仍需進行肌松拮抗，提示IONM 術(shù)中使用舒更葡糖鈉可能更好地恢復(fù)肌力，保障IONM 的實施。

然而，舒更葡糖鈉在IONM 中應(yīng)常規(guī)使用還是選擇性使用，以及具體給藥劑量仍存在爭議[27，29-30]。有研究[29]在開始切皮時靜脈注射舒更葡糖鈉2 mg/kg 可以快速逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨（0.6 mg/kg）的肌松作用，并且還能保證所有患者手術(shù)早期喉肌電圖表現(xiàn)為陽性高振幅。Donmez 等[30]在完全暴露迷走神經(jīng)后，注射舒更葡糖鈉2 mg/kg，在短時間內(nèi)也可測得陽性高振幅的迷走神經(jīng)信號。此外，另一項回顧性研究中[27]，采用選擇性舒更葡糖鈉方案，即初次刺激迷走神經(jīng)未得到神經(jīng)電信號或信號幅度低于100 μV時，使用舒更葡糖鈉，結(jié)果約有12.5%的患者需要使用肌松拮抗，并且拮抗后均獲得了陽性的迷走神經(jīng)信號。何志斌等[31]探究舒更葡糖鈉在甲狀腺癌根治IONM信號快速恢復(fù)的半數(shù)有效劑量（ED50）研究中也發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)及維持時均使用羅庫溴銨，需要行神經(jīng)監(jiān)測時，停止泵注羅庫溴銨，采用序貫法靜脈注射舒更葡糖鈉，初始劑量為2 mg/kg，該研究計算得出舒更葡糖鈉的ED50為0.98 mg/kg 其95%可信區(qū)間為0.94～1.02。提示對于IONM 來說，低劑量的舒更葡糖鈉即可滿足需求。

在甲狀腺手術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測時，肌松藥的應(yīng)用以不干擾神經(jīng)電信號的監(jiān)測為主，所以應(yīng)重點關(guān)注喉內(nèi)收肌的肌松起效和持續(xù)時間。Meistelman 等[32]研究證明，給予羅庫溴銨0.6 mg/kg，喉內(nèi)收肌比拇內(nèi)收肌對羅庫溴銨的肌松起效時間較快，持續(xù)時間都較短，持續(xù)強度較弱。目前，舒更葡糖鈉的給藥劑量和時機主要參考TOF值來判斷[33-34]，即參考拇內(nèi)收肌的肌松水平而不是喉內(nèi)收肌。因此，對于喉內(nèi)收肌來說，舒更葡糖鈉的注射劑量可以低于文獻推薦的2 mg/kg。截至目前，舒更葡糖鈉在甲狀腺手術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測的最適給藥時機以及劑量尚未明確，需進一步探討。舒更葡糖鈉是一種昂貴的產(chǎn)品，由于目前大多數(shù)國家醫(yī)療保險制度的因素使其應(yīng)用受到限制[35]，如果低劑量的舒更葡糖鈉即可滿足臨床需求，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，將減少患者的就醫(yī)費用，更加符合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的原則。

4 小結(jié)

針對甲狀腺手術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測已有多種肌松管理方案，但各有其優(yōu)缺點。合理使用肌松藥既能夠為麻醉醫(yī)師置入肌電圖導(dǎo)管提供良好的氣管插管條件，還能夠不干擾術(shù)中喉返神經(jīng)的監(jiān)測。