毛靜誠(chéng),余夢(mèng)瑩,2,夏 園,高廣義,吳正東,朱劍鋒
(1.泰州市人民醫(yī)院,江蘇 泰州 225300;2.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院,遼寧 大連 116000)
患者男,76 歲,因 “反復(fù)頭昏乏力6 年余,加重3天” 于2020年6月1日住入我院血液科。既往十年前有 “胃惡性腫瘤” 病史,胃癌根治術(shù)后行化療6療程,有慢性阻塞性肺疾病病史十余年?;颊?013 年8 月開始出現(xiàn)頭昏、乏力,12 月份乏力癥狀明顯,查Hb 59g/L,白細(xì)胞、血小板正常,未予重視。2014 年5 月底患者頭昏乏力加重,查血常規(guī):WBC 4.7×10^9/L、Hb 66 g/L、MCV 101.5 fL、 PLT 214×10^9/L、 RET 0.93 % ; 鐵 蛋 白、VitB12、葉酸水平不低,HIV、乙型肝炎和丙型肝炎等病毒血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陰性,自身免疫篩查,包括抗核抗體和溶血篩查等均無異常。骨穿示:骨髓增生減低,粒系增生減低,占65.5%,比例相對(duì)偏高,以晚幼粒及以下階段為主,形態(tài)正常;紅系增生減低,占5.5%,比例減低,形態(tài)正常;全片巨核細(xì)胞數(shù)目正常,形態(tài)正常,血小板散在成簇可見;未見其他異常細(xì)胞。骨髓活檢:骨小梁見脂肪組織,小梁間未見造血細(xì)胞,未見異型腫瘤細(xì)胞。染色體為正常核型。診斷純紅細(xì)胞再生障礙性貧血,予以雄激素、環(huán)孢素等藥物治療,因反復(fù)發(fā)生腹脹腹瀉,患者未規(guī)律服用環(huán)孢素及檢測(cè)環(huán)孢素濃度,定期輸注紅細(xì)胞支持治療,血紅蛋白維持于60g/L左右。2020年4月底患者乏力加重合并口腔潰瘍,血常規(guī): WBC 22.52×10^9/L、Hb 66 g/L、PLT 80×10^9/L,骨髓涂片:原始細(xì)胞占84%,POX 染色弱陽性7%。免疫分型:表達(dá):CD13, CD33, CD123, CD38; 弱 表 達(dá): CD19,HLA-DR, MPO, CD64; 部 分 表 達(dá): CD117,CD34, CD11c, CD4; 不 表 達(dá): CD7, CD10,cCD79a, cCD3, CD14, CD15, CD2, CD56,CD11b,CD16;另可見單核細(xì)胞表達(dá)減弱。染色體: 46,XY,t(8,21)(q22;q22)[13]/46,XY[7]。融合基因檢測(cè):AML1-MDS1/EVI1 36.86%,AML1-ETO、BCR/ABL、NPM1、 FLT3-ITD 均陰性。診斷為急性粒細(xì)胞白血病部分分化型。2021年6月2日予地西他濱+HA方案化療(地西他濱25mg*5d,HHT 2mg d1-7,Ara-c 15mg q12h d1-7),+11 天復(fù)查骨髓示:骨髓增生活躍,原幼細(xì)胞占48.5%。提示未緩解,且患者出現(xiàn)肺部感染、消化道出血,對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。2020年6月30日起予地西他濱+維奈克拉聯(lián)合治療(地西他濱25mg*5d,維奈克拉100mg bid),+11 天復(fù)查骨髓示:骨髓增生減低,幼稚單核細(xì)胞占2%,淋巴細(xì)胞占86%,為成熟淋巴細(xì)胞,提示CR。后3 月內(nèi)患者因肺部感染感染多次住院治療,患者感染重、一般情況差,在此期間未予以針對(duì)白血病治療。2020年10月22日復(fù)查骨髓示:骨髓增生活躍,幼稚單核細(xì)胞占1%,提示完全緩解(Complete Remission,CR)。10月23日起再予以地西他濱+維奈克拉聯(lián)合治療。12月15日復(fù)查骨髓涂片示原始及幼稚單核細(xì)胞占30%,提示復(fù)發(fā),12 月18 日起予以地西他濱+維奈克拉聯(lián)合治療,后患者出現(xiàn)骨髓抑制并發(fā)肺部感染,多次住院抗感染治療,2021 年2 月18 日患者死于感染。
純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(Pure Red Cell Aplasia,PRCA) 是一種少見的骨髓衰竭綜合征,是多種原因引起的骨髓單純紅細(xì)胞系列造血衰竭,表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低、骨髓幼紅細(xì)胞顯著減少或缺如[1]。PRCA 分為先天性和后天獲得性兩種,根據(jù)發(fā)病原因獲得性PRCA又分為原發(fā)性和繼發(fā)性,原發(fā)性病因不明,繼發(fā)性常與實(shí)體瘤、淋巴增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、藥物等有關(guān)。
極少數(shù)PRCA 患者病程中可發(fā)生惡性克隆性轉(zhuǎn)變,向骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic Syndrome,MDS) 和(或) 急性粒細(xì)胞白血?。ˋcute Myel-ocytic Leukemia,AML) 轉(zhuǎn)化。目前此類的病例報(bào)道并不多,而轉(zhuǎn)化為AML的報(bào)道則更為少見。Kim 等曾報(bào)道一例男性患者,在診斷PRCA 2年后出現(xiàn)血小板減少,診斷為MDS,該例患者在初診時(shí)無MDS 證據(jù),部分自身免疫特征如抗核抗體、抗血小板抗體試驗(yàn)陽性,并在確診時(shí)仍持續(xù)陽性,因此他們認(rèn)為從PRCA 到MDS 的進(jìn)化是一種自身免疫機(jī)制,伴有紅細(xì)胞發(fā)育不全,而不是克隆性疾病或干細(xì)胞的內(nèi)在缺陷[2]。有研究發(fā)現(xiàn),類似于獲得性再生障礙性貧血,PRCA患者多見BCOR、BCORL1、CSMD1、JAK3 和RUNX1突變,也可檢測(cè)到ASXL1、ATRX、ETV6、IDH1、IDH2、 KDM3B、 SH2B3、 SLC20A1、 STAT3、TET2突變,而一些在骨髓增生異常綜合征中常見的基因突變,如SF3B1、SRSF2、TP53 之類,在PRCA中則較少見[3]。Kulasekararaj等對(duì)345名特發(fā)性骨髓衰竭的患者進(jìn)行了核型分析、端粒長(zhǎng)度檢測(cè)及基因測(cè)序,發(fā)現(xiàn)即便患者明確診斷為AA,在測(cè)序時(shí)沒有MDS 的形態(tài)學(xué)證據(jù),但仍能在血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)的基因中檢測(cè)到體細(xì)胞突變,多為ASXL1、DNMT3A 和BCOR 突變,隨訪結(jié)果表明具有體細(xì)胞突變的AA 患者病程更長(zhǎng),更容易進(jìn)展為MDS,他們認(rèn)為,患者的年齡、發(fā)病前毒物使用、化學(xué)物質(zhì)或放射物質(zhì)接觸史、長(zhǎng)病程以及端粒長(zhǎng)度縮短等是患者發(fā)生疾病轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。
本例患者未檢測(cè)到上述常見基因突變,但檢測(cè)到AML1-MDS1/EVI1 融合基因,這是t (3;21)(q26;q22) 易位的產(chǎn)物之一,該易位是一種罕見的重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常, 可導(dǎo)致21q22 上RUNX1 基因(又稱AML1 基因) 與3q26.2 上EAP基因或MDS1-EVI1 復(fù)合體位點(diǎn)(MECOM) 融合,產(chǎn)生多種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物, 如AML1-MDS1-EVI1(AME)、AML1-EVI1、AML1-MDS1 等[5]。這些產(chǎn)物可通過抑制RUNX1誘導(dǎo)的正常轉(zhuǎn)錄活性、對(duì)抗轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)、阻斷JNK 活性等作用促進(jìn)髓系細(xì)胞增殖并抑制其分化和凋亡,導(dǎo)致白血病的發(fā)生和發(fā)展[6]。部分抗腫瘤藥物如羥基脲以及其他抗代謝藥物可能誘發(fā)產(chǎn)生t (3;21)(q26;q22) 并最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展[7]。Li 等匯總了中心19 例伴有t (3;21)(q26;q22) 血液惡性腫瘤患者的臨床資料以及48例具有詳細(xì)生存資料的文獻(xiàn)報(bào)道資料,對(duì)療效及預(yù)后進(jìn)行了分析,顯示伴有t(3;21) 的髓系腫瘤,包括原發(fā)AML、MDS轉(zhuǎn)化的AML 或慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic Myelocytic Leukemia,CML) 急髓變對(duì)化療均不敏感,化療CR 率低、中位生存時(shí)間短、預(yù)后極差[8]。目前尚無針對(duì)t (3;21) 的靶向治療藥物,本例患者對(duì)去甲基化藥物聯(lián)合常規(guī)化學(xué)治療無明顯反應(yīng),而經(jīng)過1 療程地西他濱+維奈克拉治療后獲得CR,提示維奈克拉或許對(duì)攜帶t (3;21) 的髓系惡性腫瘤患者亦有效,但效果可能難以持續(xù)。
綜上所述,攜帶ASXL1、DNMT3A 和BCOR等基因突變的PRCA 患者更易轉(zhuǎn)化為MDS/AML,預(yù)后差,骨髓衰竭性疾病的患者可在初診時(shí)完善基因檢測(cè)以判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療;而存在t (3;21)(q26;q22) 易位的血液惡性腫瘤患者對(duì)化療應(yīng)答率低,預(yù)后極差,維奈克拉治療或許有效,具體機(jī)制及治療方案有待進(jìn)一步研究與探索。