強(qiáng)直性脊柱炎椎旁肌研究進(jìn)展

楊宏武，黃瑞濱，劉 源

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科，廣東 汕頭 515041)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)和脊柱等中軸關(guān)節(jié)的慢性炎癥性和自身免疫性疾病，屬于血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的一個(gè)亞型；臨床主要表現(xiàn)為背痛和進(jìn)行性脊柱僵硬，以及臀部、肩部、周圍關(guān)節(jié)和手指(腳趾)的炎癥，并繼發(fā)肌肉萎縮、肌力減弱。此外，AS也會(huì)累及到機(jī)體內(nèi)臟以及其他組織，臨床呈關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如急性前葡萄膜炎和炎癥性腸病[1-3]。AS病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，人們普遍認(rèn)為人類白細(xì)胞抗原-B27與AS密切相關(guān)，目前主要的假說(shuō)包括人工合成肽假說(shuō)、錯(cuò)誤折疊假說(shuō)、分子擬態(tài)假說(shuō)以及細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原-B27同源二聚體假說(shuō)[2]。目前，應(yīng)用最廣泛的AS診斷標(biāo)準(zhǔn)是改良的紐約標(biāo)準(zhǔn)。此外，在歐洲運(yùn)用比較廣泛的則是歐洲脊柱關(guān)節(jié)病研究組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將骶髂關(guān)節(jié)炎X線表現(xiàn)僅作為AS診斷的條件之一，不再是必需的診斷條件[2-3]。上述診斷標(biāo)準(zhǔn)均未闡述椎旁肌與脊柱強(qiáng)直的聯(lián)系。

早期AS患者已出現(xiàn)明顯的下背部肌肉僵硬和緊繃，然而風(fēng)濕科醫(yī)生一直重視AS附著點(diǎn)、骨與骨髓的炎性病變，忽視了椎旁肌是否存在功能紊亂及結(jié)構(gòu)改變[4]。椎旁肌對(duì)維持脊柱的穩(wěn)定性起著重要作用[5]。近年來(lái)隨著醫(yī)療水平的提升，運(yùn)動(dòng)療法(包括牽拉、活動(dòng)度訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練、呼吸訓(xùn)練和有氧訓(xùn)練)已被循證研究證實(shí)是治療AS的重要組成部分[6]。而運(yùn)動(dòng)療法的核心是針對(duì)肌肉進(jìn)行訓(xùn)練，防止肌肉減少癥，且達(dá)標(biāo)治療理念的更新，亦突顯了肌肉在提高AS患者生活質(zhì)量方面的重要性[7-8]。因而早期AS椎旁肌越來(lái)越成為研究焦點(diǎn)。近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者進(jìn)行AS椎旁肌的生物力學(xué)特性、病理、影像學(xué)等相關(guān)研究，國(guó)外研究比較早，而國(guó)內(nèi)研究這幾年才逐漸重視。本文就AS椎旁肌的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AS椎旁肌生物力學(xué)特性

椎旁肌位于脊柱兩側(cè)，在脊柱活動(dòng)時(shí)發(fā)揮重要作用，收縮時(shí)使脊柱后伸仰頭，對(duì)抗重力，維持平衡，一側(cè)收縮使脊柱側(cè)屈。因此椎旁肌及相應(yīng)肌筋膜張力異常與某些疾病息息相關(guān)，如先天性脊柱肌筋膜張力不足被認(rèn)為是青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎的高危因素；相反，過(guò)度的脊柱肌筋膜張力或僵硬被認(rèn)為是AS進(jìn)展至脊柱強(qiáng)直的高危因素[9-10]。

目前認(rèn)為AS發(fā)病機(jī)制主要涉及免疫和炎癥系統(tǒng)途徑，但生物力學(xué)應(yīng)力和微損傷也可能是炎癥性反應(yīng)的誘因和持續(xù)因素。Andonian等[11]運(yùn)用肌電計(jì)對(duì)AS患者及志愿者(對(duì)照組)進(jìn)行腰背部豎脊肌的僵硬度量化測(cè)量，發(fā)現(xiàn)AS患者L3～L4區(qū)域的肌肉僵硬度增加，但具體機(jī)制尚不清楚。White等[12]在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AS患者腰椎肌肉彈性降低主要與疾病持續(xù)時(shí)間相關(guān)，而對(duì)照組腰部椎旁肌及筋膜僵硬度則與體重指數(shù)有關(guān)。但該研究未對(duì)AS腰背部豎脊肌肌筋膜張力(僵硬度)進(jìn)一步定量分析。Wang等[13]研究表明，AS患者軀干肌肉力量的喪失模式與慢性腰痛或脊柱融合術(shù)相似，即軀干伸肌力量的下降幅度大于軀干屈曲肌的強(qiáng)度，但可以通過(guò)適度的體能、柔韌性和功能訓(xùn)練，改善AS患者的軀干功能，提高患者的生活質(zhì)量。說(shuō)明運(yùn)用生物力學(xué)特性的物理因素對(duì)AS椎旁肌的評(píng)估及研究顯得十分重要。

2 AS椎旁肌病理研究

隨著AS病程進(jìn)展，患者后期出現(xiàn)脊柱強(qiáng)直是顯而易見的，但生物力學(xué)特性研究已經(jīng)證明早期AS患者椎旁肌已出現(xiàn)變硬、僵直等變化；早期研究[14-15]發(fā)現(xiàn)AS患者的肱二頭肌及豎脊肌在鏡下可見單核細(xì)胞和脂肪浸潤(rùn)等病理改變。胡星榮等[16]對(duì)AS、多發(fā)性肌炎及腰椎間盤突出患者進(jìn)行對(duì)比研究，探究豎脊肌常規(guī)HE形態(tài)和各種炎性標(biāo)記物的免疫組化染色情況，發(fā)現(xiàn)AS患者豎脊肌中肌細(xì)胞大小不等，散在分布的肌纖維內(nèi)細(xì)胞可見細(xì)胞核增多、內(nèi)移，肌細(xì)胞纖維化伴散在局部壞死灶，壞死與炎性細(xì)胞(單核細(xì)胞為主)浸潤(rùn)有密切關(guān)系。

林曲等[17]研究報(bào)道AS患者血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)的含量升高，TGF-β1不僅促進(jìn)纖連蛋白和膠原蛋白及糖蛋白等基質(zhì)成分的合成，并分泌沉積到細(xì)胞外基質(zhì)中，還能減少膠原的降解，增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成，是目前公認(rèn)的強(qiáng)效致纖維化因子；過(guò)表達(dá)TGF-β1是導(dǎo)致組織纖維化、器官功能失調(diào)的重要原因[17-18]。許紅飛等[18]將10例AS活動(dòng)期男性患者及10例健康男性納入對(duì)比研究，10例AS患者均行經(jīng)后路腰椎截骨矯形手術(shù)或腰椎骨折內(nèi)固定術(shù)，取L1/L2節(jié)段椎旁肌為標(biāo)本，實(shí)驗(yàn)組中均見大量膠原纖維增生，肌纖維萎縮直徑普遍偏小，可見大量細(xì)胞質(zhì)TGF-β1蛋白，而對(duì)照組肌纖維排列規(guī)整，未見萎縮的肌纖維，TGF-β1蛋白呈陰性表達(dá)。推測(cè)AS脊柱發(fā)生后突畸形后，椎旁肌受到過(guò)度牽拉、牽張力的刺激，引起TGF-β1的過(guò)表達(dá)，從而導(dǎo)致組織纖維化改變，但還有哪些因素參與了TGF-β1的過(guò)表達(dá)，還需要進(jìn)一步研究。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一組幾乎參與所有細(xì)胞外基質(zhì)水解的內(nèi)源性蛋白水解酶，代表性分子包括MMP-3、MMP-9。MMP不僅直接參與骨基質(zhì)成分的降解，同時(shí)介導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞的活化、遷移等過(guò)程，其異常表達(dá)可能在AS病理機(jī)制中占重要地位[19]。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)在AS的發(fā)展過(guò)程中，MMP-3和TGF-β 1水平的升高可能導(dǎo)致黃韌帶棘上韌帶變性和纖維化，認(rèn)為MMP-3和TGF-β1水平可作為預(yù)測(cè)AS進(jìn)展的標(biāo)志物，且抑制MMP-3可能是AS新療法的理想靶點(diǎn)。

上述病理學(xué)研究從細(xì)胞分子水平上論證了早期AS椎旁肌已出現(xiàn)炎性細(xì)胞、脂肪浸潤(rùn)及肌壞死，也表明了肌內(nèi)TGF-β1及MMP-3能夠促進(jìn)AS椎旁肌纖維化，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

3 AS椎旁肌影像學(xué)研究

目前對(duì)AS椎旁肌的影像學(xué)研究多以MRI常規(guī)掃描為主，而運(yùn)用CT掃描及超聲檢查進(jìn)行的研究罕見報(bào)道，而MRI功能成像則尚未見報(bào)道。CT可以提供如肌肉密度、橫截面積及脂肪浸潤(rùn)等信息，可重復(fù)性好且掃描時(shí)間短，能減少由于患者制動(dòng)困難所引起的運(yùn)動(dòng)偽影，但同時(shí)也有軟組織對(duì)比度差、產(chǎn)生電離輻射等缺點(diǎn)。MRI可在沒(méi)有電離輻射的情況下，對(duì)椎旁肌的脂肪浸潤(rùn)進(jìn)行可視化和分級(jí)，具有良好的軟組織分辨率，在評(píng)估肌肉橫截面積和脂肪含量方面，比CT有更高的可靠性；但由于掃描時(shí)間長(zhǎng)且存在熱效應(yīng)及噪音干擾，不利于患者制動(dòng)，容易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影等[5,21]。超聲檢查操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射，可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察；但存在分辨率低、可重復(fù)性差且受限于操作者水平等缺點(diǎn)。椎旁肌橫截面積、密度及脂肪浸潤(rùn)是評(píng)價(jià)椎旁肌常用的影像學(xué)參數(shù)；正常人椎旁肌橫截面積隨年齡增加而減少，脂肪浸潤(rùn)隨年齡增加而增加，尤以腰椎下段最為明顯[22-23]；椎旁肌脂肪浸潤(rùn)相比于椎旁肌橫截面積，與嚴(yán)重的腰痛和腰椎殘疾有更強(qiáng)的相關(guān)性[24]。

3.1 AS椎旁肌CT研究

目前應(yīng)用CT評(píng)估椎旁肌的研究主要是探究其與脊柱退行性變間的關(guān)系，而應(yīng)用于AS椎旁肌的研究則鮮有報(bào)道。Gordon等[25]應(yīng)用CT常規(guī)掃描對(duì)14例AS患者的椎旁肌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中8例脊柱強(qiáng)直患者的豎脊肌及多裂肌出現(xiàn)了異常萎縮，但并沒(méi)有出現(xiàn)骨贅、方椎改變或骶髂關(guān)節(jié)強(qiáng)直；椎旁肌萎縮的CT評(píng)分與病程及脊柱活動(dòng)受限的臨床參數(shù)呈顯著正相關(guān)，有3例單側(cè)髖關(guān)節(jié)受累患者腰大肌萎縮和不對(duì)稱，說(shuō)明AS患者脊柱運(yùn)動(dòng)減少或缺乏可能與椎旁肌萎縮存在一定關(guān)系。

3.2 AS椎旁肌常規(guī)MRI研究

Akgul等[26]運(yùn)用常規(guī)MRI掃描研究AS患者與放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者椎旁肌之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在L4椎間盤層面，AS和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者椎旁肌都已經(jīng)發(fā)生脂肪變性，但是在AS患者中表現(xiàn)得更為明顯。而AS和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者椎旁肌的肌肉橫截面積差異則沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Resorlu等[27]運(yùn)用常規(guī)MRI掃描對(duì)51例AS患者和50例對(duì)照組的椎旁肌進(jìn)行研究，在L1和L5之間測(cè)量了多裂肌和豎脊肌的表面積，并對(duì)這些肌肉的脂肪變性進(jìn)行了評(píng)分。發(fā)現(xiàn)AS患者的豎脊肌及多裂肌發(fā)生了脂肪變性和萎縮，肌肉橫截面積與病程呈負(fù)相關(guān)，脂肪變性與病程呈正相關(guān)。上述研究雖然表明AS患者椎旁肌在影像學(xué)上存在脂肪變性，但并未討論椎旁肌脂肪浸潤(rùn)及肌肉橫截面積與脊柱后凸畸形的關(guān)系。Bok等[28]發(fā)現(xiàn)無(wú)脊柱畸形AS患者的椎旁肌體積減少，而且椎旁肌體積減少與AS的后凸畸形顯著相關(guān)，但仍需進(jìn)一步的研究來(lái)證明兩者的因果關(guān)系。雖然常規(guī)MRI掃描軟組織分辨率高，對(duì)脂肪浸潤(rùn)顯示比較明確，但是根據(jù)Goutallier分級(jí)只能對(duì)脂肪浸潤(rùn)進(jìn)行半定量，無(wú)法更精確定量評(píng)估脂肪浸潤(rùn)及肌肉萎縮情況[29]。

3.3 椎旁肌MRI功能成像研究

MRI功能成像如化學(xué)位移編碼(chemical shiftencoded，CSE)的水/脂分離MRI、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振化學(xué)位移成像的非對(duì)稱回波的最小二程估算法迭代水脂分離技術(shù)(IDEAL)、T2-mapping成像等是較新的MR成像技術(shù)，可以定量檢查椎旁肌的硬度、萎縮情況及脂肪浸潤(rùn)情況，近年來(lái)多見于健康志愿者椎旁肌的研究報(bào)道[29-32]。

CSE-MRI通過(guò)后處理可重建出質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)[33-34]，Schlaeger等[31]通過(guò)探究椎旁肌質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)和肌肉橫截面積在預(yù)測(cè)等長(zhǎng)肌力方面的表現(xiàn)，表明CSE-MRI可以用來(lái)檢測(cè)椎旁肌肉成分的細(xì)微變化。而Klupp等[30]通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DTI可以識(shí)別肌肉橫截面積和質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)所沒(méi)有反映的與豎脊肌功能相關(guān)的肌肉微結(jié)構(gòu)差異，表明DTI在預(yù)測(cè)肌肉力量方面比肌肉橫截面積和質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)表現(xiàn)得更好，可能有助于背部肌肉相關(guān)疾病和背部疼痛的早期診斷。王玉錦等[29]采用T2-mapping抑脂序列與非抑脂序列所得到的脂肪T2值定量檢測(cè)正常椎旁肌肉中的少量脂肪，同時(shí)采用IDEAL對(duì)脂肪分?jǐn)?shù)進(jìn)行定量研究，表明T2-mapping和IDEAL技術(shù)均能用于肌肉內(nèi)少量脂肪的定量，可為以脂肪浸潤(rùn)為主要病理過(guò)程的多種慢性骨骼肌疾患提供診斷和療效評(píng)價(jià)的客觀依據(jù)。蔣元明等[32]的研究表明，L3、L4椎體上緣水平雙側(cè)髂肋肌及L4椎體上緣水平雙側(cè)多裂肌運(yùn)動(dòng)前后肌肉橫截面積差值與T2值差值呈正相關(guān)，而其他肌肉無(wú)相關(guān)性。上述研究表明了MRI功能成像相對(duì)于常規(guī)MRI掃描，能對(duì)椎旁肌進(jìn)行更精確地定量檢測(cè)及分析，能更早發(fā)現(xiàn)椎旁肌內(nèi)微結(jié)構(gòu)差異及運(yùn)動(dòng)前后的細(xì)微差異，但上述研究對(duì)象均為健康志愿者，而關(guān)于AS椎旁肌尚未見報(bào)道。

4 小結(jié)

生物力學(xué)特性、病理及影像學(xué)研究證實(shí)了早期AS椎旁肌的相關(guān)改變，對(duì)其準(zhǔn)確有效的評(píng)估有助于臨床醫(yī)生及早干預(yù)并設(shè)計(jì)針對(duì)椎旁肌的個(gè)性化運(yùn)動(dòng)療法方案，聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤壞死因子-α治療，能更有效增加肌肉力量及延緩脊柱強(qiáng)直的進(jìn)程[5,35]。但上述研究中對(duì)于早期AS椎旁肌的研究仍處于初始階段。而影像學(xué)除了能夠無(wú)創(chuàng)性整體評(píng)估脊柱及骶髂關(guān)節(jié)附著點(diǎn)炎、骨與骨髓炎癥情況，還能對(duì)椎旁肌脂肪浸潤(rùn)進(jìn)行半定量分級(jí)，而MRI功能成像則能更早進(jìn)一步定量分析椎旁肌內(nèi)微結(jié)構(gòu)差異及生化成分微變化，為早期定量評(píng)估AS椎旁肌提供可能，進(jìn)而及早為臨床提供臨床治療依據(jù)。MRI功能成像有望在AS椎旁肌的研究中發(fā)揮重要作用。