寇月陽 姚德生 周鑫

【摘要】 ?目的：探討不同給藥方式聯(lián)合宮腔鏡清宮術(shù)治療稽留流產(chǎn)的臨床療效。方法：選取我院收治的144例稽留流產(chǎn)的患者隨機(jī)分配為A組、B組及對(duì)照組;分析不同給藥方式中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率;手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血情況、術(shù)后出血時(shí)間及是否存在妊娠物殘留;術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況，是否有宮腔粘連及再次妊娠的情況。結(jié)果：大劑量雌激素可增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（p<0.05）;實(shí)驗(yàn)組手術(shù)時(shí)間短于對(duì)照組（p<0.05），而術(shù)中出血量、術(shù)后出血時(shí)間均少于對(duì)照組（p<0.05）;實(shí)驗(yàn)組術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組，發(fā)生宮腔粘連者低于對(duì)照組（p<0.05），再次妊娠率更高（p<0.05）。結(jié)論：戊酸雌二醇聯(lián)合米非司酮、米索前列醇治療稽留流產(chǎn)能夠降低患者術(shù)中陰道出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)后出血時(shí)間、促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)，且降低術(shù)后宮腔粘連發(fā)生;提高再次妊娠率。而增加雌激素用量并不能使患者受益。

【關(guān)鍵詞】稽留流產(chǎn); 戊酸雌二醇; 清宮術(shù);再次妊娠率

稽留流產(chǎn)（Missed abortion），又稱為胚胎停育，是指胚胎或胎兒死亡后滯留于宮腔內(nèi)而未能及時(shí)排出。臨床中常表現(xiàn)為胎心搏動(dòng)消失，宮腔內(nèi)可見陳舊性孕囊組織。目前稽留流產(chǎn)的治療常常采用藥物預(yù)處理后再行清宮?；袅鳟a(chǎn)的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)，伴隨著國(guó)家三胎政策的開放，不僅要求臨床醫(yī)師能夠有效的處理稽留流產(chǎn)，還要能夠盡可能能減少對(duì)患者子宮的損傷以利于再次妊娠。本研究旨在觀察不用給藥方式治療稽留流產(chǎn)的效果及對(duì)再次妊娠的影響。

一、資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月-2018年12月荊門市第一人民醫(yī)院收治的144例臨床確診為稽留流產(chǎn)的患者為研究對(duì)象，年齡19～34歲，停經(jīng)8～14周，孕次1～5次，產(chǎn)次0～2次。按隨機(jī)分配為A組（n=48）、B組（n=48）及對(duì)照組（n=48）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析各組一般資料組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。

1.2 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

1、孕8-14周經(jīng)陰道超聲確診為稽留流產(chǎn)的患者;2、無心、肝、腎等及基礎(chǔ)性疾病者;3、入組前血液分析、肝腎功能、凝血功能及輸血前五項(xiàng)結(jié)果無異常，心電圖無異常者;4、入組前無急性生殖道炎癥者;5、無相關(guān)用藥禁忌者。

1.3 ?實(shí)驗(yàn)方法

本研究中所采用藥品：米非司酮片（湖北葛店人福藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033551）;米索前列醇片（湖北葛店人福藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073696）;戊酸雌二醇片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080108）。A組： 戊酸雌二醇3mg+米非司酮50mg，q8h，連續(xù)兩天;第三天凌晨6時(shí)口服米索前列醇600ug。B組： 戊酸雌二醇1mg+米非司酮50mg，q8h，連續(xù)兩天;第三天凌晨6時(shí)口服米索前列醇600ug。對(duì)照組：米非司酮50mg，q8h，連續(xù)兩天;第三天凌晨6時(shí)口服米索前列醇600ug。用藥后觀察患者胚胎排出及出血情況，孕囊完全排出視為藥流成功;反之則視為藥流失敗。所有患者均于6小時(shí)后行宮腔鏡清宮術(shù)，出血增多時(shí)急診行清宮術(shù)。

1.4 ?觀察指標(biāo)

術(shù)前：口服藥物后患者有無惡心、腹痛、潮熱、肝功能損害等不良反應(yīng);術(shù)中記錄患者手術(shù)時(shí)間，出血情況，術(shù)后出血時(shí)間及是否存在妊娠物殘留等;術(shù)后14d復(fù)查：記錄患者術(shù)后陰道出血時(shí)間及出血量，盆腔彩超了解子宮內(nèi)膜厚度;術(shù)后42天復(fù)查：了解患者月經(jīng)恢復(fù)情況，存在月經(jīng)異常者，行彩超（或?qū)m腔鏡）了解是否存在宮腔粘連。對(duì)有生育要求者，1年后隨訪了解再次妊娠情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)（以x±s表示）;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

2.1 術(shù)前藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的比較A組中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于B組及對(duì)照組（χ2=6.355，p=0.042）。兩兩比較中發(fā)現(xiàn)B組與對(duì)照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差別（表1）。

2.2 手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、手術(shù)成功率及術(shù)后出血時(shí)間的比較 ?實(shí)驗(yàn)組（A組、B組）完全流產(chǎn)率高于對(duì)照組，手術(shù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而術(shù)中出血量、術(shù)后出血時(shí)間少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;三組中一次手術(shù)成功（表2）。

2.3 術(shù)后恢復(fù)情況的比較 ?術(shù)后14天復(fù)查發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組（A組、B組）子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后42天復(fù)查，實(shí)驗(yàn)組（A組、B組）及對(duì)照組中發(fā)生宮腔殘留及月經(jīng)異常者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而宮腔粘連發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.4 再次妊娠率的比較 相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組的再次妊娠率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.245，p=0.044）。而A組與B組的再次妊娠率無明顯差別（表4）。

三、討論

稽留流產(chǎn)的病因尚不明確，其中感染、染色體異常、免疫系統(tǒng)失衡、內(nèi)分泌甚至環(huán)境及心理因素均可能導(dǎo)致稽留流產(chǎn)的發(fā)生?；袅鳟a(chǎn)因組織機(jī)化與子宮組織粘連緊密而導(dǎo)致清宮困難，部分患者需多次清宮才能將妊娠組織完全清出;且死亡胚胎組織釋放各種因子可能導(dǎo)致母體凝血功能異常，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致DIC的發(fā)生。因此早期診斷稽留流產(chǎn)，及時(shí)清理出壞死妊娠組織是治療稽留流產(chǎn)的關(guān)鍵。

治療稽留流產(chǎn)常采用藥物預(yù)處理后再行清宮術(shù)。相比于清宮術(shù)，宮腔鏡手術(shù)能夠直觀了解死亡胚胎組織著床位置及組織量。宮腔鏡手術(shù)能夠減少正常內(nèi)膜的損傷，也可以降低術(shù)后妊娠組織殘留的風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)成為治療稽留流產(chǎn)的首選術(shù)式。米非司酮能夠拮抗孕酮作用，具有抗著床、終止早期妊娠的作用。米索前列醇具有軟化宮頸、增強(qiáng)子宮張力及宮腔內(nèi)壓力的作用;且米非司酮還能增加妊娠子宮對(duì)前列腺素類似物的敏感性。研究證實(shí)米非司酮聯(lián)合米索前列醇有較好終止早期妊娠的作用。米非司酮也具有拮抗雌激素的作用，能夠影響子宮內(nèi)膜的修復(fù)及增加出血的風(fēng)險(xiǎn);研究證實(shí)，適量雌激素還能增加子宮對(duì)米索前列醇的敏感性。戊酸雌二醇作為一種天然雌激素，具有較強(qiáng)的活性且能被機(jī)體快速吸收，能夠有效改變患者體內(nèi)的雌激素水平。但上述藥物均屬激素類藥物，常見副反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、肝功能損害、皮疹等。本研究中發(fā)現(xiàn)，服用大劑量雌激素組中不良反應(yīng)的發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他兩組;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，服用大劑量雌激素并未使患者受益。

本研究發(fā)現(xiàn)，戊酸雌二醇聯(lián)合米非司酮、米索前列醇治療稽留流產(chǎn)能夠增加完全流產(chǎn)率，減少患者術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)后出血時(shí)間，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù);術(shù)后14天復(fù)查彩超，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組的子宮內(nèi)膜厚度更佳。術(shù)后42天隨訪發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組發(fā)生宮腔粘連的患者低于對(duì)照組。清宮前使用雌激素有助于機(jī)化組織的松解，并增加子宮對(duì)米索前列醇的敏感性。此外，清宮前加用雌激素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，減少清宮術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜損傷，利于術(shù)后月經(jīng)的恢復(fù)，降低術(shù)后宮腔粘連的風(fēng)險(xiǎn)。劉穎蔚等發(fā)現(xiàn)，清宮前使用雌激素能夠有效降低手術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，減少清宮次數(shù);而患者術(shù)后子宮內(nèi)膜恢復(fù)情況優(yōu)于不使用雌激素組，宮腔粘連發(fā)生率也相對(duì)降低。但我們發(fā)現(xiàn)，大劑量使用雌激素并不能降低患者術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)以及降低患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，這可能與子宮內(nèi)膜細(xì)胞存在雌激素受體飽和現(xiàn)象有關(guān)。對(duì)需再次妊娠患者隨訪至術(shù)后一年，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過積極處理后，大多數(shù)患者能夠再次妊娠。且研究發(fā)現(xiàn)，使用雌激素后再次妊娠率要高于對(duì)照組，這也可能受益于雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)。

綜上所述，戊酸雌二醇聯(lián)合米非司酮、米索前列醇治療稽留流產(chǎn)能夠降低患者術(shù)中陰道出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)，且降低術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生。對(duì)于有生育要求的患者，聯(lián)合用藥能夠提高妊娠成功率。而加大雌激素劑量并不能使患者受益。

參考文獻(xiàn)

1 Li ZY， Liu XY， Peng P，et al. Role of BoBs technology in early missed abortion chorionic villi[J]. Zhonghua fu chan ke za zhi， 2018， 53（5）：308-312.

2左莉.米非司酮配伍米索前列醇聯(lián)合清宮術(shù)治療稽留流產(chǎn)的效果分析[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育， 2015（4）：210-211.

3胡道琴，鐘錦嫄，黃文玲.稽留流產(chǎn)后再次妊娠間隔與妊娠結(jié)局關(guān)系的臨床研究[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017（3）：381-382.

4 韓蓓.胚胎停育相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（16）：2570-2572.

5 Zhang J， Xiao X， Luo F，et al.Acute disseminated intravascular coagulation developed after dilation and curettage in an adenomyosis patient： a case report.[J].Blood Coagulation & Fibrinolysis， 2013， 24（7）：771-773.

6 Cohen SB， Kalterferber A， Weisz BS，et al.Hysteroscopy may be the method of choice for management of residual trophoblastic tissue.[J].American Association of Gynecologic Laparoscopists， 2001， 8（2）：199-202.

7 陸靜，衛(wèi)紅，陸品紅.宮腔妊娠物殘留的原因及宮腔鏡清宮效果[J].江蘇醫(yī)藥，2017（17）：1216-1218.

8 劉青青，葉寧荷，陳艷等.復(fù)方米非司酮用于稽留流產(chǎn)的療效觀察[J].中華生殖與避孕雜志， 2011， 31（3）：214-215.

9 王國(guó)緯， 董智力， 李巖等.米非司酮聯(lián)合米索前列醇協(xié)同利凡諾在瘢痕子宮引產(chǎn)中的臨床研究[J].河北醫(yī)藥， 2017（22）：3455-3457.

10 Satirapod C，Wingprawat S，Jultanmas R，et al.Effect of estradiol valerate on endometrium thickness during clomiphene citrate‐stimulated ovulation[J]. Obstetrics and Gynaecology Research，2014，40（1）：96-101.

11 陳鳳云.雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用與清宮術(shù)治療稽留流產(chǎn)后宮內(nèi)組織殘留的臨床療效[J]. 廣州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，45（4）：53-55.

12宋志秀，陳立霞，史建林等.屈螺酮炔雌醇片對(duì)稽留流產(chǎn)清宮術(shù)后患者性激素及宮腔粘連的影響[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，40，233（02）：71-73.

13 劉穎蔚，趙純?nèi)?，趙玲等.宮腔鏡下清宮術(shù)聯(lián)合雌孕激素預(yù)防稽留流產(chǎn)患者術(shù)后宮腔粘連的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2018，29（2）：220-222.