余海龍 史芳芳 蔡劍鳴 張見增 胡海東 鄭增 董景輝

肝細(xì)胞癌是我國常見的消化系統(tǒng)的惡性腫瘤之一，大多采取手術(shù)為主的綜合性治療。以往受技術(shù)水平限制，放射治療的方法很少用于治療肝細(xì)胞癌。近年來，精準(zhǔn)放療技術(shù)較以往有了很大發(fā)展，尤其是同步呼吸實時追蹤技術(shù)的運用，大大提高了腫瘤照射的精確度和準(zhǔn)確度，同時也減少了對腫瘤周圍組織的放射性損傷，目前動態(tài)腫瘤的照射精準(zhǔn)度已達(dá)到了1.5 mm以下，射波刀作為一種精準(zhǔn)放療方法越來越普遍的應(yīng)用到肝細(xì)胞癌的治療中。與開腹手術(shù)及射頻、氬氦刀、微波等治療手段比較，射波刀治療是一種更安全有效、痛苦小的方法[1-3]。既往擴(kuò)散加權(quán)成像在肝病的應(yīng)用研究主要集中在肝臟良惡性腫瘤的鑒別診斷方面，近年來的一些研究成果表明磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像能夠區(qū)分肝細(xì)胞癌治療后的殘留活性組織與壞死組織[4-7]，應(yīng)用于臨床肝細(xì)胞癌療效的評估。射波刀是近年來出現(xiàn)的肝癌治療手段，對于這項新方法的療效評價報道較少見。本研究通過對比分析射波刀治療小肝癌術(shù)前及術(shù)后不同時期的表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值變化，探討DWI在早期評估射波刀治療小肝癌療效中的價值。

資料與方法

一、研究對象

收集2017年9月至12月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心放射腫瘤治療中心經(jīng)射波刀治療的肝細(xì)胞癌患者23例，其中男性18例，女性5 例；年齡為(52.2±7.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有乙型肝炎、丙型肝炎或肝硬化病史的肝癌患者，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為2017年版的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[8]；②術(shù)前HCC病灶為1個直徑<3 cm或2個最大徑之和<3 cm，且無血管侵犯、局部癌栓、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；③除了射波刀治療，患者短期內(nèi)術(shù)前及術(shù)后均未進(jìn)行其他手段的局部腫瘤治療；④患者分別于手術(shù)前及手術(shù)后的1個月、3個月及6～12個月進(jìn)行MRI掃描及DWI序列掃描，MRI檢查圖像清晰，滿足診斷要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①射波刀治療前及治療后短期內(nèi)接受過針對肝癌病灶其他的局部或全身藥物治療；②未按規(guī)定時間完成完整的4次磁共振檢查；③病灶位置受到呼吸及其他因素干擾、出現(xiàn)偽影，明顯影響到測量準(zhǔn)確性的病例。

二、MRI檢查方法

分別于治療前、治療后1個月、3個月及6～12個月對23例患者進(jìn)行MRI平掃及DWI序列的掃描，并分別于治療前和治療后3個月及6～12個月行LAVA動態(tài)增強掃描。采用GE HDx MR3.0T 磁共振掃描，采用8通道的體部線圈?；颊呔x取仰臥體位，掃描范圍自肝臟上緣至雙腎下緣，包含完整的肝臟組織。T1WI采用快速擾相梯度重聚成像、化學(xué)位移成像的壓脂序列，TR 3.5～4.5 ms，TE 1.5 ms； T2WI采用脂肪抑制快速自旋回波序列，TR 6 000～8 000 ms，TE 85 ms；DWI采用平面自旋回波序列，單次激勵，擴(kuò)散梯度的b值分別取0和800 s/mm2，TR 2200 ms，TE 64 ms，激勵次數(shù)4，F(xiàn)OV選取 38 cm×38 cm。采用脂肪抑制的LAVA快速肝臟容積成像序列進(jìn)行動態(tài)增強掃描，TR選取 3.0～4.5 ms，TE 選取1.5 ms。高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射軋貝葡胺，藥物劑量按0.1 mmol/kg計算，對比劑注射后18～25 s進(jìn)行動脈早期及動脈晚期兩次掃描，45～50 s后重復(fù)進(jìn)行3次門脈期的掃描(包括2次橫軸位掃描和1次冠狀位掃描)，注射造影劑5 min后進(jìn)行橫軸位的延遲期掃描。

三、ADC值測量

將DWI圖像回傳到GE AW 4.5后處理工作站，并得出ADC圖像，使用Function Tool軟件進(jìn)行ADC值的測量。術(shù)后長期隨訪，6～12個月進(jìn)行的MR平掃及動態(tài)增強掃描，按照改良后的實體腫瘤效果評價標(biāo)準(zhǔn)，得出緩解或進(jìn)展的結(jié)果作為判斷的金標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行壞死組織及殘留活性組織的評價依據(jù)。參照平掃T1及T2圖像對病灶組織勾畫ROI，選取腫瘤凝固壞死部分繪制ROI，臨近血管及膽管病灶測量時注意避開血管及肝內(nèi)膽管，勾選ROI時注意選取的勾畫范圍大小保持一致，腫瘤完全壞死的病灶在顯示病灶的連續(xù)3個層面、每層分別選擇3個ROI進(jìn)行ADC值測量并記錄，再計算9個測量值的平均值為最終測量值；正常肝組織測量時盡量選取右葉遠(yuǎn)離肝臟邊緣的區(qū)域，并注意避開同層面的病灶及周圍放療反應(yīng)區(qū)、各級血管及膽管。鑒于腫瘤殘留活性區(qū)域很小，勾畫殘留活性全部區(qū)域測量ADC值。由2名高年資放射科主治醫(yī)師采用雙盲法分別進(jìn)行測量，測量值偏差較大時重新測量，最后取測量得出的平均值作為最終數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。腫瘤完全壞死組織采用配對樣本t檢驗來分別對治療后1個月、3個月和治療前腫瘤組織ADC值進(jìn)行比較，并對相應(yīng)時期的正常肝組織進(jìn)行比較，因為殘留活性組織病灶僅有1例，病例數(shù)過少故不再單獨對其進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

23例患者(24個肝細(xì)胞癌病灶)均有乙型肝炎病史，均進(jìn)行了射波刀治療。24個病灶中位于肝左葉病變共7個，右葉16個，左右葉交界區(qū)1個。術(shù)后6～12個月，23個病灶完全壞死，1個病灶殘留活性。治療前后腫瘤完全壞死病灶及正常肝組織ADC值見表1。完全壞死病灶術(shù)后1個月及3個月的ADC值與治療前差值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。壞死組織ADC值較治療前腫瘤組織高(圖1～6)；射波刀治療6個月后部分腫瘤壞死消失，DWI及ADC圖可見病變區(qū)域的肝組織呈放療后改變(圖7～8)；正常肝臟在治療后1及3個月和治療前的ADC值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。1個殘留活性病灶A(yù)DC值為1.05×10-3mm2/s，低于完全壞死病灶A(yù)DC值。用ADC值來預(yù)測射波刀術(shù)后完全壞死組織，其ROC曲線下的面積為0.830，以1.29×10-3mm2/s為診斷截斷值，診斷的靈敏度為85.7%，特異度為47.6%。

表1 射波刀治療后不同時間腫瘤完全壞死及正常肝組織ADC值(×10-3 mm2/s， ±s)

表2 23例小肝癌患者射波刀治療后與治療前腫瘤完全壞死及正常肝組織ADC的差值(×10-3 mm2/s， ±s)

圖1～8 男，50歲，肝細(xì)胞癌。圖1，2為治療前腫瘤組織DWI及ADC圖，可見肝S5前緣高信號結(jié)節(jié)，病灶A(yù)DC值為1.10×10-3 mm2/s。圖3，4射波刀治療后1個月腫瘤組織DWI及ADC圖，肝S5前緣結(jié)節(jié)呈稍高信號，ADC值為1.62×10-3 mm2/s。圖5，6為射波刀治療后3個月腫瘤組織DWI及ADC圖，肝S5前緣結(jié)節(jié)呈等信號，ADC值為1.82×10-3 mm2/s。圖7,8為射波刀治療后6個月的DWI及ADC圖，肝S5結(jié)節(jié)完全壞死、消失

討 論

目前肝細(xì)胞癌治療效果多采用實體腫瘤效果評價標(biāo)準(zhǔn)[9-10]，其是基于腫瘤大小及動脈期血供情況，適用于肝細(xì)胞癌多種治療后療效的評估。肝臟是放射敏感器官，盡管同步呼吸實時追蹤技術(shù)的應(yīng)用已將放射損傷減少了許多，但放療后3個月內(nèi)出現(xiàn)的急性放射性肝損傷仍是不可避免的，急性放射損傷造成術(shù)后短期內(nèi)病灶周邊肝組織MR信號的改變，使得對病灶大小的判斷很困難，放射損傷的磁共振平掃T2及動態(tài)增強掃描表現(xiàn)均與殘留活性的腫瘤組織相似，故此期間用增強掃描的方法判斷其活性也存在一定困難，這也是制約其臨床應(yīng)用的重要因素之一[11]。但隨著時間延長，急性放射性損傷的逐漸減少及消失，它仍可以作為療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)。既往文獻(xiàn)表明病變術(shù)后3個月以上的隨訪，可以按照實體腫瘤效果評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[12]。但臨床醫(yī)生希望影像檢查能夠在術(shù)后早期1～2個月就對其治療效果進(jìn)行評價，以便指導(dǎo)后續(xù)治療。

DWI技術(shù)是通過在自旋轉(zhuǎn)回波的T2加權(quán)序列中施加一對梯度脈沖，將肝內(nèi)的膽管與血管的干擾信號去除掉，使病變組織得到了更好地顯示，通過不同的b值獲得DWI序列信號值。ADC是一種定量的單指數(shù)模型的DWI參數(shù)，它通過描述組織內(nèi)水分子擴(kuò)散的速率與范圍，從細(xì)胞分子水平觀察水分子運動受限情況，間接反映組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)功能變化，如單體素內(nèi)的細(xì)胞數(shù)目、細(xì)胞膜的完整性、細(xì)胞外間隙的大小等信息，不使用對比劑就可以無創(chuàng)且定量檢測活組織內(nèi)水分子擴(kuò)散情況[13]。有研究表明，在肝細(xì)胞癌的MRI檢查中DWI高信號的識別率將近90%，它與LAVA動態(tài)增強掃描對疾病的檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，ADC 值可作為評價腫瘤病理分級的一種量化指標(biāo)[14-16]。唐磊等[17]也認(rèn)為磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像DWI和ADC是腫瘤靶向治療療效早期評估的潛力指標(biāo)。

既往研究結(jié)果表明，射波刀治療肝細(xì)胞癌前后正常肝組織的ADC值差異有統(tǒng)計學(xué)意義[18]，本研究的結(jié)果與其相同。DWI檢查能夠反映組織的內(nèi)部信息，腫瘤組織中細(xì)胞密集度的增加，細(xì)胞器及細(xì)胞內(nèi)其他物質(zhì)的增多，加之細(xì)胞間隙的變小，都會使組織水分子的擴(kuò)散受到限制，在DWI表現(xiàn)為明顯高信號，其ADC值低于正常肝組織及壞死組織[19-20]。同樣的原理殘留活性病灶及復(fù)發(fā)的病灶A(yù)DC值也低于壞死組織的ADC值[21]。本研究結(jié)果顯示，小肝癌射波刀術(shù)后1個月及3個月病變的ADC值與術(shù)前的ADC值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后病灶的ADC值均較治療前的值升高。ADC值表示的是自由水分子在不同方向上擴(kuò)散的速度和范圍，組織壞死后細(xì)胞膜通透性增加甚至破裂，細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞間隙增大，其內(nèi)水分子擴(kuò)散程度增加，引起DWI上病灶信號的減低和ADC值升高。Schmid-Tannwald等[22]的研究也表明治療后ADC值升高的幅度與腫瘤壞死的程度正相關(guān)，可預(yù)測療效及預(yù)后。本研究也表明術(shù)后1個月就可以用DWI來區(qū)分小肝癌術(shù)前的腫瘤組織與術(shù)后完全壞死組織相區(qū)別。用ADC值來預(yù)測射波刀術(shù)后腫瘤壞死的ROC曲線下面積是0.830，用1.29×10-3mm2/s作為閾值，診斷的靈敏度為85.7%，特異度為47.6%。

本研究的局限性在于：第一，由于小肝癌的病灶較小，造成術(shù)后腫瘤完全壞死的比例偏高，殘留活性的數(shù)量太少；第二，因MR-DWI圖像的分辨率較低，容易產(chǎn)生圖像變形及偽影，影響其測量出ADC值的準(zhǔn)確度[23]，故本組排除的病例較多，同時受研究時間限制，本研究納入的樣本量偏??；還有待于更長時間的大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究證實；第三，由于晚期放射反應(yīng)造成射波刀術(shù)后6個月肝組織局部纖維化，肝臟形態(tài)會有一定的變化，造成術(shù)后6～12個月掃描的層面與前幾次掃描層面不能完全對應(yīng)，數(shù)據(jù)會存在一定的偏差。