李金花 段志新 朱璐 魏林

【摘要】 目的：探討生血化濁方聯(lián)合紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agents，ESA）治療腎性貧血的臨床效果及對微炎癥因子和血清鐵參數(shù)的影響。方法：將68例慢性腎臟病失代償期伴中度腎性貧血患者按照隨機數(shù)字表法分成對照組和觀察組，每組34例。對照組給予ESA并補充鐵劑治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用生血化濁方治療。比較兩組患者治療后的癥候效果，比較兩組患者治療前后血紅蛋白（Hb）、血細胞比容（HCT）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血清肌酐（Scr）、白介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清鐵蛋白（SF）、血清鐵（SI）、總鐵結(jié)合力（TIBC）及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT），記錄兩組患者用藥后的不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后，觀察組總有效率為88.2%，高于對照組的67.6%（P<0.05）。觀察組治療前后Hb、HCT、UAER、CRP、IL-6、SI、SF、TIBC及TSAT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療前后的Scr比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;對照組治療前后Hb、HCT、SF及TIBC比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療前后的Scr、UAER、CRP、IL-6、SI及TSAT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后Hb、HCT、UAER、CRP、IL-6、SF及TIBC相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組治療后的Scr、SI及TSAT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組均無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：生血化濁方聯(lián)合ESA可以有效改善患者的腎性貧血，減少尿蛋白排泄，調(diào)節(jié)鐵代謝狀態(tài)，改善微炎癥狀態(tài)，治療安全性高。

【關(guān)鍵詞】 生血化濁方 紅細胞生成刺激劑 腎性貧血 鐵代謝

The Effect of Shengxue Huazhuo Recipe Combined with Erythropoiesis Stimulating Agent on Renal Anemia and Its Effects on Micro Inflammatory Factors and Serum Iron Parameters/LI Jinhua， DUAN Zhixin， ZHU Lu， WEI Lin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（29）： 0-098

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Shengxue Huazhuo Recipe combined with erythropoiesis stimulating agent （ESA） in the treatment of renal anemia and its effect on micro inflammatory factors and serum iron parameters. Method： A total of 68 patients with moderate renal anemia in decompensated stage of chronic kidney disease were randomly divided into the control group and observation group， with 34 cases in each group. The control group was treated with ESA and iron supplement， and the observation group was treated with Shengxue Huazhuo Recipe on the basis of the control group. The effect of patients after treatment between two groups was compared. Hemoglobin （Hb）， hematocrit （HCT）， urinary albumin excretion rate （UAER）， serum creatinine （Scr）， interleukin-6 （IL-6）， C-reactive protein （CRP）， serum ferritin （SF）， serum iron （SI）， total iron binding capacity （TIBC） and transferrin saturation （TSAT） were compared before and after treatment. The adverse reactions of the two groups were recorded. Result： After treatment， the total effective rate in the observation group was 88.2%， higher than 67.6% in the control group （P<0.05）. There were significant differences in Hb， HCT， UAER， CRP， IL-6， SI， SF， TIBC and TSAT before and after treatment in the observation group （P<0.05）， but there was no significant difference in Scr （P>0.05）; there were significant differences in Hb， HCT， SF and TIBC before and after treatment in the control group （P<0.05）， but there were no significant differences in Scr， UAER， CRP， IL-6， SI and TSAT （P>0.05）; there were significant differences in Hb， HCT， UAER， CRP， IL-6， SF and TIBC between the two groups after treatment （P<0.05）， but there were no significant differences in Scr， SI and TSAT （P>0.05 ）. There were no obvious adverse reactions in the two groups. Conclusion： Shengxue Huazhuo Recipe combined with ESA can effectively improve the clinical efficacy of renal anemia， reduce urinary protein excretion， regulate iron metabolism， improve micro inflammation， with high treatment safety.

[Key words] Shengxue Huazhuo Recipe ESA Renal anemia Iron metabolism

First-author’s address： Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.29.023

腎性貧血（renal anemia，RA）是慢性腎衰竭中晚期患者最常見的并發(fā)癥之一，且隨著腎病進展發(fā)病率呈上升趨勢，患者可出現(xiàn)乏力、疲倦、頭暈等不適癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及終點事件。西醫(yī)治療RA以紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agents，ESA）與鐵劑為主要藥物，但其療效受炎癥狀態(tài)、鐵的吸收、促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）抗體產(chǎn)生等因素影響，存在一定局限性。中醫(yī)在防治RA方面歷史悠久且具有獨特優(yōu)勢，雖在其不同發(fā)展階段病機重點不同，但“血虛濁阻”的病理因素貫穿疾病，本研究將生血化濁方與ESA聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)患者貧血改善明顯，本研究意在通過臨床對照試驗，觀察兩藥合用是否發(fā)揮更為穩(wěn)定的協(xié)同增效作用和對微炎癥狀態(tài)及鐵代謝的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年5月-2020年4月就診于本院的慢性腎臟病失代償期伴中度腎性貧血患者68例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組，各34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《內(nèi)科學(xué)》中慢性腎臟病失代償期（Scr 186～442 μmol/L）伴中度腎性貧血（Hb 60～90 g/L）標(biāo)準(zhǔn)[1];（2）符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中脾腎兩虛兼濕濁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，納呆腹脹，面色萎黃，身重倦怠，大便溏薄，舌淡有齒印，脈沉弱[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時患有其他疾病或合并癥者，如慢性活動性出血、惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管事件等并發(fā)癥;（2）近期使用其他方法治療或?qū)Ρ敬窝芯拷Y(jié)果產(chǎn)生影響者;（3）精神患者無法合作者;（4）哺乳期或妊娠期婦女;（5）未按規(guī)定用藥，配合不佳者。經(jīng)本院倫理委員會小組審核通過，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 （1）對照組：采用ESA治療，具體用藥方式為重組人促紅素注射液（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20010041，規(guī)格：3 000 IU/支）皮下注射，起始劑量按每周100～150 IU/kg，每周分3次注射。另予補充鐵劑，具體用藥方法為右旋糖酐鐵分散片[生產(chǎn)廠家：江西華太藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051946，規(guī)格：25 mg（按Fe計）]，50 mg/次，3次/d，飯后服用。（2）觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用生血化濁方（當(dāng)歸18 g、熟地12 g、制首烏12 g、黃芪15 g、茯苓12 g、白術(shù)12 g、積雪草12 g、生槐米9 g），煎煮法：上藥加入清水400 mL，大火煮開后轉(zhuǎn)小火，慢煎30 min，去渣留汁，分兩次空腹口服。兩組均以4周為1個療程，共3個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療后患者的癥候效果。根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》癥候療效評定標(biāo)準(zhǔn)評定為臨床痊愈、顯效、有效以及無效，①臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥95%;②顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%;③有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%;④無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，癥候積分減少不足30%?？傆行?臨床痊愈+顯效+有效。（2）比較兩組治療前后血紅蛋白（Hb）、血細胞比容（HCT）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血清肌酐（Scr）、白介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清鐵蛋白（SF）、血清鐵（SI）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）及總鐵結(jié)合力（TIBC）。（3）記錄兩組患者用藥后的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 16.0進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，計量資料檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組中男18例，女16例;年齡20～58歲，平均（47.92±3.54）歲;平均病程（11.74±2.36）年。對照組中男15例，女19例;年齡19～57歲，平均（49.36±1.58）歲;平均病程（10.57±3.13）年。兩組患者年齡、性別以及病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組患者的總有效率為88.2%，顯著高于對照組患者的67.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo) 觀察組治療前后Hb、HCT、UAER、IL-6、CRP、SI、SF、TIBC及TSAT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療前后的Scr比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。對照組治療前后Hb、HCT、SF及TIBC比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組治療前后UAER、Scr、CRP、IL-6、SI及TSAT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后Hb、HCT、UAER、CRP、IL-6、SF及TIBC比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組治療后的Scr、SI及TSAT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2、3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組1例患者發(fā)生腹脹，中藥湯劑改為餐后服用后癥狀消失。對照組患者均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

RA是常見于各種腎臟疾病導(dǎo)致EPO絕對或相對生成不足，以及尿毒癥毒素等因素影響紅細胞生成及其壽命而發(fā)生的貧血。RA與患者的腎臟損害嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，也與患者的終點生存密切相關(guān)[3-4]，因此，有效改善慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者的貧血狀態(tài)，不僅可以改善患者的生存質(zhì)量，延緩患者腎病的進展，還可以減少心腦血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險，具有重要的臨床價值與社會意義。

RA發(fā)病機制主要與EPO不足有關(guān)，也與尿毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生的EPO抑制劑、營養(yǎng)不良伴發(fā)造血原料缺乏、鐵代謝紊亂、炎癥狀態(tài)等因素相關(guān)[5-6]。CKD失代償期患者體內(nèi)多存在微炎癥狀態(tài)[7]，微炎癥因子不僅可以抑制EPO的活性，減少紅細胞的生成，還可以升高鐵調(diào)素，影響鐵代謝，從而加重患者的貧血狀態(tài)，所以改善炎癥狀態(tài)也有助于糾正患者的腎性貧血。

西醫(yī)治療RA以ESA與鐵劑為主要藥物，但其療效受代謝障礙、EPO抵抗及炎癥狀態(tài)等因素影響，存在一定局限性。新型藥物羅沙司他通過模擬人體缺氧狀態(tài)，從EPO和鐵劑兩方面協(xié)調(diào)促進紅細胞的生成，在已完成的臨床試驗中表現(xiàn)出了較好的療效，但該藥物遠期安全性還有待Ⅳ期研究觀察，而其昂貴的價格因素，也影響了該藥的臨床推廣與應(yīng)用[8-9]。中醫(yī)藥防治腎性貧血具有悠久的的歷史淵源，該病當(dāng)屬中醫(yī)“血勞”“虛勞”“腎勞”等范疇[10]，雖然病機重點在不同發(fā)展階段有所不同，但“血虛濁阻”的病理因素貫穿其始終，將生血化濁法治則應(yīng)用于臨床實踐，結(jié)合患者的具體證候配以其他治則，療效肯定。

縱觀生血化濁方，熟地、當(dāng)歸、制首烏可以補血滋陰，白術(shù)、黃芪能夠健脾益氣，而茯苓、積雪草、生槐米均具有祛濕泄?jié)帷⒌瓭B清利之效，使得全方具有生血化濁、補而不滯之功。方中當(dāng)歸，味辛甘性溫，歸肝心脾經(jīng)，具有補血止血、調(diào)經(jīng)活血、潤腸通便之功，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，當(dāng)歸可以降低氧自由基，減少拮抗作用對紅細胞的損傷[11-12]。熟地，味甘性微溫，歸肝腎經(jīng)，具有補血滋陰、填精益髓之功，其水提液能顯著提高小鼠紅細胞膜鈉-鉀-ATP酶的活性，避免紅細胞過早凋亡[13]。制首烏，味甘苦澀性微溫，歸心肝腎經(jīng)，具有益精血、補肝腎、烏須發(fā)、強筋骨、化濁降脂之功，現(xiàn)代研究表明，制首烏可以調(diào)節(jié)骨髓造血細胞和成熟紅細胞膜表面黏附因子的表達，增加造血干細胞的增殖，可以改善紅細胞受損時的修復(fù)，促進骨髓周期細胞的轉(zhuǎn)化，多途徑糾正貧血狀態(tài)[14]。黃芪，味甘性微溫，歸肺脾經(jīng)，具有補氣升陽、生津養(yǎng)血、固表止汗之功，黃芪中含有黃芪皂苷、黃芪多糖、黃酮以及多種微量元素等有效成分，具有調(diào)節(jié)脂類代謝、改善機體微炎癥狀態(tài)、延長紅細胞壽命、提高免疫以及抗氧化等作用，此外還具有保護系膜細胞及足細胞、抗腎臟纖維化等作用[15-17]。茯苓，味甘淡性平，歸心肺脾腎經(jīng)，具有健脾安神、利水滲濕之功，茯苓具有抗氧化、調(diào)節(jié)機體免疫力的作用，減少氧化應(yīng)激和炎癥引起的組織損傷[18]。白術(shù)，味甘苦性溫，歸脾胃經(jīng)，具有燥濕健脾、益氣利尿、止汗之功，具有提高免疫力、抗氧化及降低血液黏稠度的作用，還可改善腎性貧血[19]。

本研究顯示，兩組治療前后Hb、HCT、SF及TIBC比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明兩種治療方案均能發(fā)揮改善貧血的臨床療效，改善鐵的存儲及利用，治療后兩組上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示方藥聯(lián)用可以起到協(xié)同增效的功能。觀察組治療前后CRP、IL-6及UAER比較，差異均統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組治療前后上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而治療后兩組上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），由此本研究推測生血化濁方能夠有效降低尿蛋白，改善微炎癥狀態(tài)或是其作用機制之一。

綜上所述，生血化濁方聯(lián)合ESA治療腎性貧血可以有效提高臨床效果，減少尿蛋白排泄，調(diào)節(jié)鐵代謝狀態(tài)，改善微炎癥狀態(tài)，安全性高，值得推廣。

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（收稿日期：2021-09-13） （本文編輯：張爽）