黃遲,曹鵬,胡博,竇一博

(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院 海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 中國人民解放軍，上海 210000)

骨關(guān)節(jié)病變是指發(fā)生在骨與關(guān)節(jié)及其周圍組織的一系列病變的總稱。是世界范圍內(nèi)疼痛、殘疾和社會經(jīng)濟成本的主要來源[1]。其成因是多因素的，包括遺傳、生物和生物力學(xué)因素。目前對骨關(guān)節(jié)病變的治療方法多為對癥治療和手術(shù)治療，雖有一定效果，但患者的功能狀態(tài)常受到影響，因此，人們將注意力轉(zhuǎn)移至骨關(guān)節(jié)疾病的預(yù)防與早期治療。既往研究認為骨關(guān)節(jié)病變常伴隨的疼痛癥狀是由游離神經(jīng)末梢長入引起的[2]，但近期研究表明神經(jīng)本身具備調(diào)控器官生理穩(wěn)態(tài)的功能，交感神經(jīng)可能也參與了骨關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生。結(jié)合既往已有大量證據(jù)提示血壓、心率、兒茶酚胺等與骨關(guān)節(jié)病變存在相關(guān)性。提示交感神經(jīng)骨關(guān)節(jié)病變中起重要作用，本文將針對交感神經(jīng)與骨關(guān)節(jié)病變的關(guān)系進行綜述，為進一步揭示交感神經(jīng)在骨關(guān)節(jié)病變中的角色打下基礎(chǔ)。

1 交感神經(jīng)的生理作用與遞質(zhì)分泌

交感神經(jīng)系統(tǒng)屬于自主神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)多種組織器官的功能。交感神經(jīng)負責(zé)“戰(zhàn)斗或逃跑”機制[3]，即面臨外界刺激時，交感神經(jīng)會產(chǎn)生兩種不同的反應(yīng)，一種是啟動應(yīng)急系統(tǒng)，即交感腎上腺素系統(tǒng)，增強心肌收縮力，擴張骨骼肌血管等，提高細胞代謝活性，以應(yīng)對即將到來的急性刺激；同時，交感神經(jīng)系統(tǒng)又被發(fā)現(xiàn)與焦慮癥狀相關(guān)聯(lián)[4]，此種情況往往發(fā)生在應(yīng)對外界慢性刺激中，在這種情況下，人體開始囤積能量，以應(yīng)對長期的刺激，是交感為了保護人體而實行的一種對傷害的回避機制。最近研究表明，棕色脂肪組織調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，且其中有腎上腺素β受體[5]，受交感神經(jīng)調(diào)控，提示交感可能是通過刺激棕色脂肪組織間接調(diào)節(jié)脂代謝的。交感神經(jīng)是通過其分泌功能來實現(xiàn)對靶器官，組織的調(diào)控的。既往認為，交感神經(jīng)僅能分泌兒茶酚胺類遞質(zhì)，如腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺。隨著免疫組化技術(shù)的進展，人們發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)也可以分泌肽類激素，如神經(jīng)肽Y，血管活性腸肽等。最近的研究認為分泌交感神經(jīng)肽Y的交感神經(jīng)纖維是導(dǎo)致椎間盤源性的疼痛的主要原因[6]。兒茶酚胺類激素有α受體和β受體兩種，各自有多種亞型，臨床實驗常用服用兒茶酚胺受體阻滯劑與否來作為交感神經(jīng)功能受抑制的依據(jù)，而基礎(chǔ)實驗中，則是利用兒茶酚胺受體染色來證明交感神經(jīng)的存在，利用微神經(jīng)造影(交感神經(jīng)活動微電極測量法)來作為觀察交感神經(jīng)活動性的指標。

2 交感神經(jīng)參與骨代謝的作用及機制

1988年Bjurholm 團隊通過免疫組化實驗在成年大鼠骨骼中發(fā)現(xiàn)了去甲腎上腺素和神經(jīng)肽Y以及分泌血管活性腸肽的交感膽堿能神經(jīng)纖維，并發(fā)現(xiàn)去含有神經(jīng)肽Y的甲腎上腺素能神經(jīng)纖維主要分布在血管叢，和成骨活性高的地方，如骨骺生長板、骨膜等[7]。Herskovits 和 Singh團隊分別于1981年和1984年破壞大鼠交感神經(jīng)纖維，其成骨細胞功能下降，這直接證明交感神經(jīng)影響成骨細胞活性，切除交感神經(jīng)會導(dǎo)致骨營養(yǎng)丟失，對骨形成調(diào)控起重要作用[8-9]。Takeda等[10]進行了一系列實驗，他們發(fā)現(xiàn)多巴胺羥化酶基因缺陷小鼠，兒茶酚胺生成障礙，同時表現(xiàn)成骨率增高，成骨細胞數(shù)增多，骨量增加。使用異丙腎上腺素治療這些小鼠，它們的成骨率和成骨細胞數(shù)以及骨量都減少。異丙腎上腺素減少成骨細胞增殖，減少膠原生成;這些對基因表達的影響可以被非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾逆轉(zhuǎn)。接受普萘洛爾治療的小鼠椎體和長骨處骨形成率和成骨細胞數(shù)增加，并繼之有骨量增加。這些實驗都證明交感神經(jīng)通過調(diào)節(jié)β受體來調(diào)節(jié)成骨細胞活性。

兒茶酚胺受體激動劑使成年大鼠破骨細胞特征性標記物表達增加，增加破骨細胞骨吸收活性[11]。FREDIANIU團隊發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺可以通過結(jié)合β2受體，刺激體外培養(yǎng)破骨細胞分化成熟[12]。這提示兒茶酚胺β受體系統(tǒng)可以直接或通過調(diào)節(jié)破骨細胞分化來間接調(diào)節(jié)破骨細胞功能。Cherruau團隊發(fā)現(xiàn)破壞成年大鼠交感神經(jīng)，會導(dǎo)致骨溶解減弱[13]。刺激破骨細胞的β受體系統(tǒng)可以刺激培養(yǎng)組織中骨溶解，破骨細胞前體分化活性上升，破骨樣細胞形成刺激因子合成增加，證明交感神經(jīng)通過β受體增強骨吸收。2014年Elefteriou團隊[14]認為交感神經(jīng)系統(tǒng)與副交感神經(jīng)系統(tǒng)都對骨代謝有調(diào)節(jié)作用。2020年Nevin團隊[15]在Science Immunology上認為交感神經(jīng)興奮可以抑制骨髓來源的細胞發(fā)育。

3 交感神經(jīng)參與脊柱退變性疾病的作用與機制

早在1997年，Brown就認為椎間盤中不僅有含PGP5.5、P物質(zhì)以及CGRP的感覺神經(jīng)，還有含PGP5.5和NPY的交感神經(jīng)長入。之后認為在椎間盤退變過程中，交感神經(jīng)纖維數(shù)目增多，且長入纖維環(huán)內(nèi)部，這可能是導(dǎo)致下腰痛的原因[6]。2017年，Barczewska團隊[16]發(fā)表了一篇以豬為實驗動物的關(guān)于腰椎間盤中交感神經(jīng)起源的文章。這篇文章認為大部分腰4到腰5的椎間盤交感神經(jīng)都來源于雙側(cè)交感神經(jīng)鏈神經(jīng)節(jié)，少部分來源于Fast Blue(+)染色劑陽性的交感神經(jīng)。Kupka團隊[17]在2020年報道了退變椎間盤中，有兒茶酚胺受體的增多的現(xiàn)象。由于臨床中難以獲得未退變與輕度退變的椎間盤，這項研究引用了脊柱自然退變SM-J大鼠模型，采集到了人類退變椎間盤，體外培養(yǎng)的大鼠椎間盤細胞與尚未退變的大鼠椎間盤標本，并進行染色，最后發(fā)現(xiàn)α2a受體與β2受體最為相關(guān)，在椎間盤退變過程中數(shù)量有顯著變化。這項研究有力的提示了交感神經(jīng)可能參與了椎間盤的退變過程，但研究尚存在一定缺陷，如SM-J大鼠脊柱自然退變模型的科學(xué)性和可靠性在國際社會中尚未達成共識，其次，該研究只能證明椎間盤退變過程中有交感神經(jīng)長入，未能證明交感神經(jīng)對椎間盤退變的加速效應(yīng)。

4 交感神經(jīng)在其他骨關(guān)節(jié)疾病中的作用與機制

早在1975年，Lawrence團隊[18]就發(fā)現(xiàn)高血壓的患者且有骨性關(guān)節(jié)炎的患者，骨贅增生程度更重，而有高血壓且服用倍他樂克的患者，其骨贅增生程度相較于有高血壓且未使用倍他樂克的患者，骨贅增生程度明顯更低。但遺憾的是，1975年時MRI技術(shù)尚未普及，未能利用MRI直接觀察到關(guān)節(jié)軟骨退變情況，且當(dāng)時還沒有微神經(jīng)造影技術(shù)，所以只能利用血壓來作為觀測交感活性的指標，但血壓作為觀測交感神經(jīng)活性的指標，尚存在一定缺陷，如影響因素較多，缺乏特異性等，因此本調(diào)查得出的實驗結(jié)果缺乏說服力。2008年Capellino團隊[19]在關(guān)節(jié)炎患者的滑膜中找到了分泌兒茶酚胺的細胞，并認為交感神經(jīng)樣細胞長入滑膜是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的重要原因，并提出通過抑制交感神經(jīng)來預(yù)防治療骨關(guān)節(jié)炎。之后Capellino團隊[20]在2012年發(fā)布了一篇關(guān)于在關(guān)節(jié)炎試驗中兒茶酚胺能細胞的首次出現(xiàn)和定位及化學(xué)消融交感神經(jīng)術(shù)的研究，明確了交感神經(jīng)與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性。

5 展 望

5.1 目前研究的盲點

既往研究大多執(zhí)著于在骨關(guān)節(jié)疾病中定位交感神經(jīng)的存在，而對交感神經(jīng)在骨關(guān)節(jié)疾病發(fā)生中的作用卻關(guān)注甚少，只將交感神經(jīng)的長入當(dāng)作現(xiàn)象描述，而未試圖將交感神經(jīng)參與當(dāng)作骨關(guān)節(jié)病變發(fā)生的獨立危險因素，對交感神經(jīng)在骨關(guān)節(jié)病變中的意義更是研究甚少。

5.2 交感神經(jīng)參與骨關(guān)節(jié)疾病的研究意義

研究交感神經(jīng)參與骨關(guān)節(jié)病變能推動對骨關(guān)節(jié)病變的病理生理過程認知，提供了通過靶向交感神經(jīng)以調(diào)控骨關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)的潛在生物治療手段的可能，提供了預(yù)防及治療骨關(guān)節(jié)病變的新思路。此外，交感神經(jīng)若被證明參與骨關(guān)節(jié)病變，則意味著外周乃至中樞神經(jīng)可能參與了骨關(guān)節(jié)病變過程，提示可以通過中樞外周神經(jīng)電信號檢測來篩查，確診乃至輔助康復(fù)骨關(guān)節(jié)病變。