益氣養(yǎng)陰、活血祛濁法對2型糖尿病血管保護作用的臨床觀察

韓俊閣 曾雙輝 張紅 王效非 王素梅 袁濤

【摘要】 目的：探討益氣養(yǎng)陰、活血祛濁法對2型糖尿病患者血管的保護作用及機制。方法：選取2017年5月-2020年5月北京中醫(yī)藥大學房山醫(yī)院內(nèi)分泌科病房和門診的2型糖尿病患者60例。按隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組，每組30例。在常規(guī)糖尿病飲食及運動基礎(chǔ)上，對照組給予常規(guī)西藥降糖治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用益氣降濁湯。比較兩組臨床療效，并觀察兩組治療前后中醫(yī)癥候積分、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等指標的變化。結(jié)果：治療組總有效率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療前，兩組中醫(yī)癥候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組中醫(yī)癥候評分均較治療前改善，且治療組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前，兩組FBG、2 h PBG、HbA1c、Hcy、hs-CRP、ET-1、VEGF比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組FBG、2 h PBG、HbA1c、Hcy、hs-CRP、ET-1、VEGF均較治療前下降，且治療組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：益氣養(yǎng)陰、活血祛濁中藥方劑益氣降濁湯，能顯著改善2型糖尿病患者臨床癥狀，降低血糖，保護血管內(nèi)皮功能，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 益氣養(yǎng)陰、活血祛濁法 2型糖尿病 益氣降濁湯 動脈硬化

Clinical Observation on Protective Effect of Yiqi Yangyin and Huoxue Quzhuo Therapy on Blood Vessels of Type 2 Diabetes Mellitus/HAN Junge， ZENG Shuanghui， ZHANG Hong， WANG Xiaofei， WANG Sumei， YUAN Tao. //Medical Innovation of China， 2021， 18（24）： 0-093

[Abstract] Objective： To investigate the protective effect and mechanism of Yiqi Yangyin and Huoxue Quzhuo therapy on blood vessels in patients with type 2 diabetes mellitus. Method： A total of 60 patients with type 2 diabetes mellitus in the endocrinology ward and outpatient department of Fangshan Hospital Beijing University of Chinese Medicine from May 2017 to May 2020 were selected. The patients were divided into treatment group and control group by random number table， 30 cases in each group. On the basis of routine diabetic diet and exercise， the control group was given conventional western medicine for hypoglycemic treatment， and the treatment group was given Yiqi Jiangzhuo Decoction on the basis of the control group. The clinical effect of two groups was compared， and the changes of TCM syndrome score， fasting blood glucose （FBG）， 2-hour postprandial blood glucose

（2 h PBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， homocysteine （Hcy）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， endothelin-1 （ET-1） and intravascular endothelial growth factor （VEGF） were observed before and after treatment. Result： The total effective rate in the treatment group was higher than that in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Before treatment， comparison of TCM syndrome scores between two groups， there was no significant difference （P>0.05）. After treatment， TCM syndrome scores of two groups were improved compared with those before treatment， and the treatment group was better than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， comparison of FBG， 2 h PBG， HbA1c， Hcy， hs-CRP， ET-1 and VEGF between two groups， there were no statistical significance （P>0.05）. After treatment， FBG， 2 h PBG， HbA1c， Hcy， hs-CRP， ET-1 and VEGF in both groups decreased compared with those before treatment， and the treatment group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Yiqi Jiangzhuo Decoction can significantly improve the clinical symptoms of T2DM patients， reduce blood sugar， and protect the vascular endothelial function of the patients. No obvious adverse reactions were observed.

[Key words] Yiqi Yangyin and Huoxue Quzhuo therapy Type 2 diabetes mellitus Yiqi Jiangzhuo Decoction Arteriosclerosis

First-author’s address： Fangshan Hospital Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.24.022

在糖尿病所導致的諸多并發(fā)癥中，血管病變是導致患者最終致殘致死的最嚴重并發(fā)癥。糖尿病血管病變可累及全身，以大血管如冠狀動脈、頸動脈、主動脈、下肢動脈，小血管如視網(wǎng)膜動脈、腎臟毛細血管等，以內(nèi)皮功能障礙及由此導致的血管重塑、動脈粥樣硬化、缺氧誘導的血管舒張障礙為主要特征。如何減輕及延緩糖尿病患者血管并發(fā)癥，是提高患者生活質(zhì)量、保障生命安全亟待解決的問題。

通過對大量糖尿病伴動脈硬化患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在此類所有患者中，最常出現(xiàn)的證型為氣陰兩虛證，且最容易夾瘀血及濕邪[1]。因此，以益氣養(yǎng)陰、活血祛濁為治則對糖尿病合并動脈硬化患者進行干預(yù)，不僅可有效改善臨床癥狀，且能降低血脂，改善胰島素抵抗現(xiàn)象[2-3]，進而有效減輕或延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。因此，本研究以2型糖尿病患者為觀察對象，以同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等血管炎性因子為研究指標，從益氣養(yǎng)陰、活血祛濁角度對其進行干預(yù)，揭示中藥對糖尿病血管保護作用的可能機制。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月-2020年5月北京中醫(yī)藥大學房山醫(yī)院內(nèi)分泌科病房和門診的2型糖尿病患者60例。（1）西醫(yī)診斷標準：符合WHO（1999年）糖尿病診斷標準，且除外1型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病;同時滿足頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）≥1.2 mm，和/或斑塊形成或血管狹窄;或下肢血管見斑塊形成或狹窄。（2）中醫(yī)癥候診斷標準：證型為氣陰不足、痰瘀互阻。主癥為口渴、多汗、形體肥胖、腰膝酸軟、舌質(zhì)暗體胖大、苔膩;次癥為倦怠乏力、短氣懶言、頭暈、便秘、四肢麻痛;具備主癥2項，次癥2項;或主癥3項即可確診[4]。（3）納入標準：均符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準;年齡35～70歲;體重指數(shù)≥24 kg/m2。（4）排除標準：肝腎功能不全、腫瘤;近半年有急性心腦血管事件;近1個月有糖尿病酮癥或其他感染;風濕免疫性疾病或合并其他內(nèi)分泌疾病;腎病綜合征者;哺乳、妊娠期婦女;精神異常。按隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組，每組30例。患者均被告知觀察內(nèi)容和注意事項，并簽署了知情同意書。該研究項目為院級科研項目，已經(jīng)本院倫理學委員會批準。

1.2 方法 在常規(guī)糖尿病飲食及運動基礎(chǔ)上，對照組給予常規(guī)西藥降糖治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上，加用益氣降濁湯。方藥組成：生黃芪30 g，天花粉30 g，生地30 g，葛根15 g，川芎10 g，丹參30 g，當歸10 g，黃精10 g，石斛10 g，酒大黃10 g。由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供中藥飲片，并統(tǒng)一煎配，1劑/d，早晚各1次口服。觀察期為8周。治療過程中因各種原因脫落3例，其中治療組2例，對照組1例，退出率為5%。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組臨床療效，療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）[5]，顯效：FBG及2 h PBG下降至正常范圍，或下降超過治療前的40%，中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%;有效：FBG及2 h PBG下降超過治療前的20%，但未達到顯效標準，中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%;無效：FBG及2 h PBG無下降，或下降未達到有效標準，中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善或加重，癥候積分減少不足30%。計算公式（尼莫地平法）為：[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%，總有效=顯效+有效。（2）比較兩組治療前后中醫(yī)癥候評分，中醫(yī)癥候積分評價方法見表1。（3）比較兩組治療前后FBG、2 h PBG、HbA1c、Hcy、hs-CRP、ET-1、VEGF，指標檢測：治療期間監(jiān)測末梢血糖，均采用羅氏血糖儀進行檢測;由本院檢驗科完成HbA1c、Hcy和hs-CRP檢測，采用熒光免疫層析法檢測HbA1c，生化法檢測血Hcy和hs-CRP;通過ELISA檢測ET-1、VEGF，試劑盒由北京瑞格博科技發(fā)展有限公司提供?；颊哂谇宄靠崭钩槿§o脈血，檢驗科完成項目采血后及時檢測，ELISA檢測血樣經(jīng)離心及-20 ℃分裝密封，治療前血樣與治療結(jié)束后1周內(nèi)血樣同一批送檢。（4）分析兩組安全性，治療前后對患者進行體格檢查，12導聯(lián)心電圖，血、尿常規(guī)，肝功能（ALT、AST）腎功能（BUN、Cr）以評價安全性。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組男15例，女13例，平均年齡（58.2±12.4）歲，平均病程（3.8±0.4）年，平均BMI（28.6±4.2）kg/m2。對照組男16例，女13例，平均年齡（56.5±10.1）歲，平均病程（4.0±0.4）年，平均BMI（27.8±3.3）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表2。

2.2 兩組臨床療效比較 治療組總有效率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（字2=2.826，P>0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候評分比較 治療前，兩組中醫(yī)癥候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組中醫(yī)癥候評分均較治療前改善，且治療組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后FBG、2 h PBG和HbA1c比

較 治療前，兩組FBG、2 h PBG和HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組FBG、2 h PBG和HbA1c均較治療前下降，且治療組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后Hcy、hs-CRP、ET-1、VEGF比較 治療前，兩組Hcy、hs-CRP、ET-1、VEGF比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組Hcy、hs-CRP、ET-1、VEGF均較治療前下降，且治療組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組安全性分析 治療前后通過對患者的臨床觀察，并復查心電圖，血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢測，兩組均未見不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，以氣虛、陰虛為本，日久血脈推動無力致使血脈壅滯，脈絡(luò)瘀阻，氣虛致水液失于運化，則痰濁內(nèi)生，從而形成痰、瘀等病理產(chǎn)物阻塞脈道。故糖尿病血管病變，臨床最常出現(xiàn)的證型為氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)，而益氣養(yǎng)陰、活血祛濁是治療糖尿病合并血管病變的主要治則[6]。

Hcy作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，在糖尿病患者，尤其合并血管病變，無論是大血管病變還是微血管病變，Hcy水平均與血管病變程度呈正相關(guān)性[7-8]。Hcy也是T2DM患者動脈硬化形成過程中的重要因素[9-10]，高Hcy可引起微血管運動功能障礙和血栓形成[11]。目前認為，高Hcy可通過損傷血管內(nèi)皮細胞、刺激血管平滑肌細胞增生、促進血小板聚集、引起血脂代謝異常從而啟動動脈粥樣硬化等多種機制引起大血管病變[12]。

hs-CRP作為炎性反應(yīng)的敏感性指標，目前被指與全身動脈粥樣硬化具有相關(guān)性，常用來評估急性心腦血管事件[13-14]，研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病合并冠心病患者中，血清hs-CRP表達水平與冠脈病變程度呈正比，hs-CRP水平高低可作為評估病情進展的預(yù)測因子[15]。hs-CRP水平也與糖尿病微血管病變具有相關(guān)性[16]，且水平高低與病變程度呈正相關(guān)[17]。ET-1是由內(nèi)皮細胞合成和分泌的血管活性多肽，具有促進血管成纖維細胞、平滑肌細胞增殖、遷移作用，可引起細胞凋亡和血管粥樣硬化[18]，并證實有較強的縮血管作用。2型糖尿病患者血管內(nèi)皮損傷可促進ET-1的釋放，使血漿中ET-1含量增加。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）具有促進內(nèi)皮細胞分裂、增加血管通透性、誘發(fā)新生血管形成的作用。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在糖尿病血管并發(fā)癥患者中表達較高，且其表達水平與高血糖無相關(guān)性，被認為是糖尿病患者的血管病變導致組織缺血缺氧所誘導產(chǎn)生[19]。

益氣降濁湯為北京市優(yōu)秀名中醫(yī)張紅主任醫(yī)師經(jīng)驗方，經(jīng)科研觀察后轉(zhuǎn)化應(yīng)用于本院內(nèi)分泌科診療方案中。前期研究顯示，益氣降濁湯能改善氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)的糖尿病患者的臨床癥狀，降低血脂、血糖、減輕胰島素抵抗，本研究觀察顯示，本方亦具有保護糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)皮細胞、改善內(nèi)皮細胞炎性狀態(tài)的作用。方中生黃芪、天花粉、生地益氣養(yǎng)陰，當歸、丹參、川芎、葛根活血化瘀，酒大黃、黃精、石斛祛濁。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、活血祛濁之功效。藥理研究表明，生黃芪具有增強免疫功能，不僅能降脂、降糖、改善胰島素抵抗、抑制β細胞凋亡，增加胰島β細胞的數(shù)量[20-21]，且能改善血液黏稠度。當歸可降低血脂，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能。生黃芪與當歸配伍組成藥對，能保護機體血管內(nèi)皮、抑制血管內(nèi)膜增生。生地、天花粉均有降低血糖、改善胰島素抵抗作用，且天花粉能改善脂代謝[22]。黃精降脂、降糖、抗炎、抗氧化，能改善胰島素抵抗，改善糖尿病微血管并發(fā)癥。葛根能改善胰島素抵抗，降糖降脂，抗氧化，降低血液黏稠度，抑制細胞凋亡，抑制血管平滑肌增殖，舒張血管，保護內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)內(nèi)皮血管活性物質(zhì)釋放。丹參、川芎、石斛均具有抗血栓、改善微循環(huán)、調(diào)血脂及抗動脈粥樣硬化作用。丹參與葛根組成藥對，能增加葡萄糖運轉(zhuǎn)，改善胰島素抵抗[22]。酒大黃功用祛濁，不僅能降脂抗炎、改善胰島素抵抗，且能改善動脈斑塊。

本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，通過觀察血管內(nèi)皮相關(guān)因子的變化，探討具有益氣養(yǎng)陰、活血祛濁功效之驗方——益氣降濁湯在改善2型糖尿病機體血管內(nèi)皮功能受損的作用機制，初步闡明了益氣養(yǎng)陰、活血祛濁法通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗、保護血管內(nèi)皮細胞的作用機制。臨床觀察顯示，本方安全有效，無不良反應(yīng)發(fā)生，該研究為臨床應(yīng)用中醫(yī)藥防治2型糖尿病血管病變提供了一定的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2021-06-24） （本文編輯：姬思雨）