華勒氏變性的磁共振最新研究進展

王瀟涵，劉蘭祥

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬秦皇島市第一醫(yī)院）

華勒氏變性(wallerian degeneration,WD)是一種繼發(fā)性的退行性變，是由Waller[1]在青蛙神經(jīng)損傷試驗中發(fā)現(xiàn)的，神經(jīng)元細胞體或近段軸突損傷，造成其遠端軸突、髓鞘繼發(fā)性的變性。損傷后，沿損傷軸突的長度發(fā)生自發(fā)性快速斷裂[2]，最終導(dǎo)致大腦腳、橋腦和延髓的不對稱性萎縮。WD臨床上表現(xiàn)為明顯的錐體束征，如雙側(cè)癱瘓、肌張力增高、巴賓斯基征陽性等。結(jié)合國內(nèi)外研究成果，診斷WD要滿足原發(fā)梗死灶與繼發(fā)性WD部位有著密切神經(jīng)纖維聯(lián)系，且不在同一血管供血區(qū)，另外，顱內(nèi)發(fā)生脫髓鞘改變及腦缺血改變，同側(cè)大腦腳萎縮及增強掃描不強化。在影像學(xué)檢查中，醫(yī)師往往難以區(qū)分原發(fā)病灶與遠隔部位的繼發(fā)性改變。MRI的出現(xiàn)及發(fā)展，可以幫助臨床醫(yī)師解決這類問題。

1 WD的發(fā)病機理

WD發(fā)生機理目前尚不明確，有兩種不同的學(xué)說，第一種是谷氨酸學(xué)說，另一種是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說（BDNF）。在Park等[3]的最新研究中發(fā)現(xiàn)，WD的過程中，骨髓間充質(zhì)干細胞去分化為不成熟的骨髓間充質(zhì)干細胞，開始表達p75神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體。在WD中轉(zhuǎn)化或去分化的間充質(zhì)干細胞不僅是未成熟的干細胞，而且具有清除髓鞘的特殊能力，加速了整個病變的進程。

2 影像學(xué)診斷WD的演變發(fā)展

早期，WD的診斷依靠CT檢查，但準(zhǔn)確性較低，CT大多表現(xiàn)正常，一般在發(fā)生萎縮時才可診斷出來，CT可表現(xiàn)為稍低密度影，邊緣模糊，其出現(xiàn)率僅占20%左右[4]。常規(guī)MRI檢查比CT敏感，確診率較高，因為MRI對腦組織的分辨率更高，其次，MRI的多序列、多參數(shù)成像，特別是DWI序列對急性期病變非常敏感。近年來，功能磁共振成像（functional magenetic resonance imaging，fMRI）研究腦功能已取得了巨大進展，出現(xiàn)了彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)以及磁共振波譜分析成像（magnetic resonance spectrum,MRS）等，使得WD的早期變化可以無創(chuàng)地顯示出來。DTI能夠直觀地反映WD病變區(qū)的纖維束情況，客觀地證明WD的存在。而后，又運用MRS對WD進行分子水平上的研究，提高了對WD的認識。通過這些研究發(fā)現(xiàn)，DTI及其相關(guān)數(shù)值的測量對于認識WD更有優(yōu)勢，不僅能夠提高WD的確診率，同時也能夠明確與原發(fā)梗死灶的鑒別診斷。

2.1 常規(guī)MRI的WD表現(xiàn)

隨著病情的進展，WD在常規(guī)MRI的表現(xiàn)也有所不同。Kuhn等[5]以原發(fā)性腦損傷為時間起點，根據(jù)WD的MRI影像學(xué)變化，分為以下4期：(1)第1期（約3～4周）：輕微生化反應(yīng)，髓鞘蛋白崩解，軸索輕度退變，常規(guī)T1WI、T2WI及T2-FLAIR均無形態(tài)及信號的異常，因此，影像上難以發(fā)現(xiàn)異常。(2)第2期（4～14周）：髓鞘破壞，變性組織的親水性增加，此期常規(guī)MRI出現(xiàn)明顯的變化，影像上表現(xiàn)為T1WI高信號，T2WI為低信號。同時，研究發(fā)現(xiàn)，在此期患者開始出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)。(3)第3期（數(shù)月至1年）：髓鞘脂質(zhì)進一步破壞并伴有膠質(zhì)增生，影像上表現(xiàn)為T1低信號，T2WI高信號。(4)第4期（發(fā)病1年以后）：選擇性神經(jīng)元壞死，主要表現(xiàn)為相應(yīng)部位萎縮，累及皮質(zhì)脊髓束的WD引起大腦腳、腦橋、延髓的萎縮，有時可表現(xiàn)第3期的T2WI高信號。

通過病理分期可以看出，隨著病變的發(fā)展，其損傷的嚴(yán)重程度不斷增加。2018年，陳鑫等[6]發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時間>52周者，隨著發(fā)病時間的延長，WD病側(cè)大腦腳的寬度、面積及寬度指數(shù)、面積指數(shù)逐漸變小。同年，Shen等[7]對WD的雙側(cè)中小腦腳（middle cerebellar peduncle, MCPs）進行研究，發(fā)現(xiàn)如果患者表現(xiàn)為前庭和小腦功能障礙，既往的橋腦梗死伴MRI上的MCPs對稱性異常信號，便可以診斷為橋小腦WD。2019年，Domi等[8]通過患側(cè)大腦腳面積/健側(cè)大腦腳面積得到大腦腳不對稱指數(shù)（AI），認為大腦腳不對稱是評價兒童單側(cè)AIS華勒氏變性的一種可行方法，大腦腳的不對稱程度與神經(jīng)預(yù)后呈中度相關(guān)，反映了腦卒中后兒童運動功能缺損的程度。但是，這些影像特征出現(xiàn)較晚，不能幫助我們進行早期診斷用來指導(dǎo)臨床治療。

2.2 DWI在WD診斷中的應(yīng)用

在過去的10年中，臨床認可了MRI技術(shù)在診斷WD中的作用。DWI是在MR成像序列中加入強磁場梯度而獲得的，可以顯示水分子的布朗運動。在DWI中可得到ADC圖，通常將兩者放在一起研究。WD與腦缺血性病灶信號改變相似，表現(xiàn)為DWI 高信號。2016年，?ztoprak等[9]測量了腦萎縮病變區(qū)域與健側(cè)的灰質(zhì)、白質(zhì)的ADC值，實驗組的對側(cè)半球白質(zhì)ADC值略高于對照組，實驗組灰質(zhì)ADC值略低于對照組。2018年，在陳明等[10]的研究中，WD患側(cè)大腦腳的首次測量值為（0.747±0.107）×10-3mm2/s，90天后的測量值為（0.803±0.104）×10-3mm2/s，與健側(cè)大腦腳相比，患側(cè)大腦腳的ADC值輕度升高。2020年，劉興等[11]的研究結(jié)果與上述結(jié)論相符，急性期DWI為高信號，ADC表現(xiàn)為低信號；亞急性期(3天至3周)，DWI 高信號通常會降低，但仍呈稍高信號，而ADC常為稍低信號；慢性期(3周至3個月)，細胞幾乎完全壞死，DWI呈低信號，ADC呈高信號。2020年，Jiwei等[12]發(fā)現(xiàn)彌散異?？赡芘c纖維退化有關(guān)，同時與時間也有關(guān)，與ADC序列無關(guān)，特別是在第一和第三階段。由此可見，ADC值有助于WD的診斷。

2.3 DTI在WD診斷中的應(yīng)用

DTI是在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型磁共振成像技術(shù)，可以顯示腦內(nèi)病變對白質(zhì)纖維束形態(tài)結(jié)構(gòu)的直接或間接影響，是目前唯一無創(chuàng)性活體研究腦白質(zhì)纖維形態(tài)結(jié)構(gòu)的方法[13]。常用參數(shù)包括各向異性分數(shù)(fraction anisotropy，F(xiàn)A)、平均彌散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、彌散各向異性(diffusion anisotropy，DA)和容積比(volume ratio，VA)等，其中FA值的應(yīng)用最為廣泛。

FA值是表示各向異性和整個彌散的比值，其數(shù)值范圍在0～1之間（0表示最小的各向異性）。FA值的增加可能是由于髓鞘增生、軸突直徑、纖維密度增加或軸突膜結(jié)構(gòu)改變等多種機制引起的[14]。2004年，Yu等[15]對9例腦卒中患者的皮質(zhì)脊髓束進行為期1年的觀察，分別測得1周、2周、1個月、3個月及1年數(shù)值，F(xiàn)A值先明顯下降，后輕度增高，而MD值持續(xù)增高。2010年，Gr??el等[16]發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，在退化的錐體束中，F(xiàn)A值呈持續(xù)性減少。2015年，Wang等[17]測得患側(cè)FA值與健側(cè)相比明顯下降，患側(cè)MD值與健側(cè)相比輕度下降，提示可能出現(xiàn)WD。由此可見，DTI中的FA值和MD值可以幫助進一步了解WD，但是兩者相比，顯然FA值的診斷價值更大。

隨著D T I技術(shù)的發(fā)展，又出現(xiàn)了平均擴散系數(shù)(average diffusion coefficient, DCavg)新的參數(shù)。DCavg值可以反映擴散運動的快慢而忽略擴散各向異性，主要用于腦梗死。2012年，張升華等[18]通過測量不同臨床時期患者梗死區(qū)與健側(cè)的DCavg值發(fā)現(xiàn)，隨著病情進展，DCavg值不同程度地降低，大部分慢性早期及慢性晚期患者DCavg值不同程度地升高。2013年，Peng等[19]測量錐體束兩側(cè)FA值及Dcavg 值，發(fā)現(xiàn)急性期腦梗死遠隔錐體束尚未發(fā)生WD。在臨床中，其值的變化呈現(xiàn)一定規(guī)律，可以反映腦梗死的病理分期。2014年，趙靜等[20]發(fā)現(xiàn)，DCavg值隨腦梗死演變時間變化呈明顯減低、逐步回升、假正?；叩内厔?。2019年，梁永勤等[21]發(fā)現(xiàn)，DCavg值在早期腦梗死后CST損傷程度及肌力功能評價中價值有限。DCavg值能否幫助鑒別WD和腦缺血改變，還有待進一步研究。2020年，Wei等[22]利用DTI數(shù)據(jù)生成FA值和軌跡密度成像(TDI)值，計算平均峰度(MK)值，分析病變時期FA、TDI、MK值的變化及這些變化之間的關(guān)系。

3 電生理與WD

在臨床中，為了從機能上理解大腦在健康和疾病中的作用，我們需要綜合應(yīng)用神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的方法，在不同的時間或者空間對大腦活動進行多模態(tài)測量。2020年，Hallett等[23]的研究展示了多模態(tài)成像數(shù)據(jù)精細的全腦建模，這個全腦模型為研究WD提供了新思路。Sahin等[24]發(fā)現(xiàn)，在WD過程中，損傷部位遠端神經(jīng)刺激誘發(fā)的復(fù)合肌肉動作電位(compound muscle action potential，CMAP)在早期開始下降，完全神經(jīng)損傷后5～9d，運動反應(yīng)消失，這些表現(xiàn)的出現(xiàn)遠遠早于影像。CMAP掃描參數(shù)能夠反映WD期間明顯改變的膜興奮性。先進的電子顯微鏡技術(shù)目前也是可用的。Edgar等[25]的研究中，利用灌注固定組織的透射電子顯微鏡獲取、處理和可視化白質(zhì)樣本的方法，以及白質(zhì)的無偏態(tài)形態(tài)測定法，特別強調(diào)軸突和髓鞘的病理。WD這種脫髓鞘疾病是否可以運用這種方法值得研究。

4 影像學(xué)診斷的局限性

臨床研究發(fā)現(xiàn)，盡早發(fā)現(xiàn)WD并為患者提供康復(fù)治療可以有效地提高預(yù)后效果，因此，早發(fā)現(xiàn)是關(guān)鍵。而WD的影像學(xué)變化在病發(fā)4周后才出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為T1WI高信號，T2WI低信號，此時患者已經(jīng)出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，應(yīng)高度警惕，并進行密切隨訪。CT及常規(guī)MRI對于早期WD的診斷沒有太大幫助。DWI及DTI等序列及相關(guān)數(shù)值的測量相對單一。MRS的技術(shù)要求較高，難以進行推廣。單純使用影像學(xué)技術(shù)這一種方式，不利于WD的早期發(fā)現(xiàn)，進而耽誤患者的早期治療，影響預(yù)后。而電生理及其他診斷方式的出現(xiàn)，提示我們可以將影像技術(shù)與其他方式結(jié)合起來，幫助我們更好地發(fā)現(xiàn)早期WD，提高預(yù)后效果。

5 小結(jié)

從現(xiàn)階段的研究來看，腦損傷后發(fā)生錐體束WD 的時間尚未統(tǒng)一，圖像信號的變化、腦組織的形態(tài)變化也沒有明確的時間界限，因此，長時間跟蹤研究或者測量影像相關(guān)數(shù)值會成為研究WD 的研究方向。綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及進步，以及神經(jīng)電生理等其他輔助診斷的出現(xiàn)，多種診斷方式的結(jié)合使用，必將加快對腦梗死和華勒氏變性的研究，幫助臨床醫(yī)師進行鑒別診斷，為指導(dǎo)早期治療、判斷預(yù)后提供方向。