曾詠、朱齊豐、陳俊、劉先寶綜述，王建安審校

隨著人口老齡化，心臟瓣膜病已逐漸成為威脅我國(guó)老年人群健康的一大重要因素，外科/微創(chuàng)瓣膜診療技術(shù)有望成為解決這一威脅的主要手段[1-2]。生物瓣已越來越多地被應(yīng)用于瓣膜置換手術(shù)。外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR）中生物瓣的使用已超過了機(jī)械瓣，而目前所有的經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）均使用生物瓣[3]。生物瓣較機(jī)械瓣更受青睞，因?yàn)樗哂休^低的血栓形成率且不需要強(qiáng)制性的長(zhǎng)期抗凝。然而，生物瓣容易發(fā)生結(jié)構(gòu)性瓣膜退化（SVD），導(dǎo)致人工瓣膜的長(zhǎng)期耐久性受限[4]。本綜述主要介紹SVD 的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)的發(fā)生機(jī)制、常用的評(píng)估方法以及不同種類生物瓣耐久性的臨床研究結(jié)果。

1 SVD 的不同定義

涉及SVD 的文獻(xiàn)非常廣泛，大約有2 000 項(xiàng)觀察性研究報(bào)道了生物瓣的耐久性，而比較不同類型生物瓣耐久性的最大障礙來源于SVD 定義的差異。2008 年心臟瓣膜介入術(shù)后發(fā)病率和死亡率報(bào)告指南將SVD 定義為“通過再次手術(shù)，尸檢或臨床研究確定的瓣膜功能障礙或惡化（不包括感染和血栓形成）[5]。”在2009 年美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)評(píng)估人工瓣膜的建議中，將“可能存在的生物瓣狹窄”定義為最大跨瓣流速3～4 m/s，平均跨瓣壓差20～35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），有效瓣口面積0.8～1.2 cm2。“明顯生物瓣狹窄”被定義為最大跨瓣流速＞4 m/s，平均跨瓣壓差＞35 mmHg，有效瓣口面積＜0.8 cm2[6]。2012 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲心胸外科協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的指南建議在生物瓣植入術(shù)后的前5 年（年輕患者可能更早）進(jìn)行每年1 次的超聲心動(dòng)圖檢查，以發(fā)現(xiàn)早期“SVD、瓣葉硬化、瓣葉鈣化、有效瓣口面積減少及反流”的證據(jù)。對(duì)于出現(xiàn)明顯跨瓣壓差增加或重度反流的有癥狀患者，建議再次手術(shù)；對(duì)于出現(xiàn)明顯生物瓣功能障礙的無癥狀患者，應(yīng)考慮再次手術(shù)，但前提是手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低。該指南要求術(shù)后患者進(jìn)行早期超聲心動(dòng)圖評(píng)估以作為參考基線值[7]。2012 年瓣膜學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）關(guān)于TAVR 標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)事件的定義共識(shí)中，將SVD 定義為：（1）瓣膜相關(guān)功能障礙[平均跨瓣壓差≥20 mmHg，有效瓣口面積≤0.9～1.1 cm2，和/或無量綱瓣膜指數(shù)＜0.35，和（或）中重度人工瓣膜反流]或（2）需要再次手術(shù)治療（TAVR 或SAVR）[8]。

由于比較不同類型生物瓣耐久性時(shí)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)隨著TAVR 適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大至更低風(fēng)險(xiǎn)和更年輕的患者，將其與SAVR 進(jìn)行客觀的比較需要標(biāo)準(zhǔn)化的瓣膜耐久性定義[9-10]?；谶@些需求，2017 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲心胸外科協(xié)會(huì)提出了關(guān)于生物瓣SVD 的標(biāo)準(zhǔn)定義共識(shí)，將SVD 分為中度和重度兩類。中度SVD 定義為：（1）平均跨瓣壓差絕對(duì)值≥20 mmHg 且＜40 mmHg，或較基線（出院前/術(shù)后30 d）增加≥10 mmHg 且＜20 mmHg；（2）新出現(xiàn)的中度主動(dòng)脈瓣反流（AR）＞1+/4+，或反流較基線加重＞1+/4+。以上條件滿足一項(xiàng)即可。重度SVD 定義為：（1）平均跨瓣壓差絕對(duì)值≥40 mmHg，或較基線（出院前/術(shù)后30 d）增加≥20 mmHg；（2）新出現(xiàn)的重度主動(dòng)脈瓣反流＞2+/4+，或反流較基線加重＞2+/4+[11]。以上條件滿足一項(xiàng)即可。

2018 年Dvir 等[12]提出生物瓣的SVD 應(yīng)被視為一個(gè)連續(xù)變化的過程，而不應(yīng)用二維的指標(biāo)去限定它。為了更好地描述生物瓣耐久性的階段性變化特點(diǎn)，他們提出將SVD 分為4 個(gè)階段。SVD 第0 階段指瓣膜植入后無新出現(xiàn)的顯著血流動(dòng)力學(xué)異常（即平均跨瓣壓差＜20 mmHg、中度以下的瓣中反流），同時(shí)不伴有瓣葉形態(tài)的異常（如瓣葉增厚、瓣葉鈣化等）。

SVD 的第1 階段僅有早期瓣葉形態(tài)改變而沒有后續(xù)血流動(dòng)力學(xué)的變化，主要包括瓣葉顫動(dòng)、瓣葉鈣化、瓣葉增厚，以及在超聲心動(dòng)圖或其他成像中出現(xiàn)瓣葉開閉受限、不對(duì)稱或延遲。此階段生物瓣具有明確的形態(tài)學(xué)異常，且異常被糾正后也同樣被視為SVD 第1 階段（例如通過抗凝治療減輕瓣葉增厚），因?yàn)檫@些患者很可能再發(fā)瓣葉增厚甚至SVD 的進(jìn)展加速，因此這一階段的患者需要更頻繁的隨訪。

SVD 的第2 階段指瓣葉出現(xiàn)形態(tài)異常且同時(shí)具有血流動(dòng)力學(xué)障礙。若生物瓣出現(xiàn)中度狹窄被歸為2S 期，出現(xiàn)中度反流則被歸為2R 期。SVD 2S 期主要表現(xiàn)為平均跨瓣壓差較術(shù)后基線增加≥10 mmHg，且有效瓣口面積（EOA）、多普勒速度指數(shù)（DVI）減小。許多植入生物瓣的患者因患者-瓣膜不匹配（patient-prosthesis mismatch，PPM），導(dǎo)致術(shù)后平均跨瓣壓差達(dá)到15～19 mmHg，并且跨瓣壓差隨血流量增大而輕度增加，這類情況不應(yīng)被視為SVD。發(fā)現(xiàn)患者新出現(xiàn)生物瓣的中度反流后應(yīng)進(jìn)行反流位置的評(píng)估（最好采用經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖）以排除瓣周反流，若出現(xiàn)瓣周反流則不應(yīng)被視為SVD，因其不屬于人工瓣膜的結(jié)構(gòu)性改變。若患者的生物瓣同時(shí)出現(xiàn)中度狹窄與中度反流，則被歸為SVD 2RS 期。部分處于SVD 第2 階段的患者可能出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，可考慮干預(yù)治療。

SVD 的第3 階段是人工瓣膜重度狹窄或反流。實(shí)際上，當(dāng)該階段的患者出現(xiàn)癥狀時(shí)，應(yīng)采用推薦的治療方法再次干預(yù)。

Dvir 等[12]提出的SVD 的分階段定義不考慮感染性心內(nèi)膜炎、瓣膜血栓形成、未出現(xiàn)瓣膜功能惡化的PPM、單一的瓣周反流以及支架變形但瓣膜功能無異常等因素，而存在這些情況的患者可能更容易發(fā)生早期的SVD，即第1 階段。

2 SVD 的發(fā)生機(jī)制

SVD 通常由反復(fù)的瓣葉機(jī)械應(yīng)力和纖維鈣化變性過程引起。SVD 的發(fā)生與許多危險(xiǎn)因素相關(guān)，包括患者年齡偏小、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、高膽固醇血癥、升高的血漿載脂蛋白B/載脂蛋白A比值、升高的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 和PCSK9 的血清水平、腎功能不全、高鈣磷乘積和甲狀旁腺功能亢進(jìn)等[13-17]。高血壓可能通過增加瓣葉的機(jī)械應(yīng)力而導(dǎo)致瓣葉結(jié)構(gòu)退變，氧化脂質(zhì)或血栓形成引起的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致瓣葉的纖維鈣化，而瓣葉機(jī)械應(yīng)力及代謝相關(guān)因素可能促進(jìn)鈣化物質(zhì)的生長(zhǎng)從而導(dǎo)致結(jié)締組織的破壞，這些過程在宏觀上表現(xiàn)為瓣葉增厚、瓣葉僵硬、瓣葉撕裂及瓣葉穿孔。

瓣膜尺寸較小以及嚴(yán)重PPM 患者由于機(jī)械應(yīng)力增加和跨瓣血流的擾動(dòng)可能加速出現(xiàn)SVD。腎功能衰竭，甲狀旁腺功能亢進(jìn)或骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的磷酸鹽代謝失調(diào)，外科生物瓣植入前未進(jìn)行抗鈣化處理等因素可能會(huì)加速生物瓣的鈣化進(jìn)而導(dǎo)致SVD 進(jìn)展加速。生物瓣血栓形成可能引起瓣葉炎癥且導(dǎo)致瓣葉纖維鈣化，感染性心內(nèi)膜炎可引起瓣葉膿腫、瓣葉穿孔等，這些均可能導(dǎo)致SVD 加速[13,18-21]。

3 SVD 的評(píng)估方法

經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖是評(píng)估SVD 的主要方式，也是檢查瓣膜功能連續(xù)性變化的最佳且最容易的方法，而經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖可作為輔助手段。術(shù)后早期的超聲心動(dòng)圖評(píng)估有助于獲得患者術(shù)后的基線資料作為后續(xù)隨訪結(jié)果的參考值。TAVR 和SAVR 術(shù)后超聲心動(dòng)圖應(yīng)在出院前或瓣膜植入后30 d 內(nèi)（作為基線），瓣膜植入術(shù)后1 年及之后每年進(jìn)行（必要時(shí)由主治醫(yī)師確定其他的影像學(xué)隨訪評(píng)估方法）[11-12]。

此外，使用多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（MDCT）技術(shù)評(píng)估生物瓣功能可獲得其他重要信息，如瓣葉血栓、早期的亞臨床血栓形成等。MDCT 還可分析支架的膨脹、偏心率、瓣葉低密度影、瓣葉增厚、瓣葉鈣化及評(píng)估瓣葉活動(dòng)減弱的程度[22]。

4 瓣膜耐久性的臨床研究

早期外科生物瓣耐久性的臨床研究表明，SVD是影響瓣膜耐久性的主要因素，通常在術(shù)后5～7 年開始出現(xiàn)[15,23]。使用外科新一代生物瓣后，SAVR術(shù)后10 年SVD 的發(fā)生率為2%～10%，術(shù)后15 年的發(fā)生率為10%～20%，而術(shù)后20 年的發(fā)生率為40%左右[13,24-30]。這些研究中SVD 的定義為“因瓣膜衰敗而再次行手術(shù)治療”，即 Dvir 等定義的“SVD 第3階段”。

與外科生物瓣相比，經(jīng)導(dǎo)管生物瓣長(zhǎng)期耐久性報(bào)道相對(duì)較少。第一例TAVR 在2002 年由Alan Cribier 完成[31]，而最近5～10 年才開始在全世界范圍內(nèi)迅速發(fā)展，整體較SAVR 起步晚；其次，國(guó)外大型TAVR 臨床研究納入患者的平均年齡在80 歲左右，預(yù)期壽命相對(duì)較短，這些均導(dǎo)致TAVR 缺乏術(shù)后5～10 年及10 年以上長(zhǎng)期耐久性的數(shù)據(jù)。盡管如此，仍有一些臨床研究結(jié)果可以參考。2013 年Toggweiler 等[32]報(bào)道了一項(xiàng)納入88 例患者的單中心研究5 年隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)使用第一代SAPIEN 瓣膜的患者術(shù)后5 年血流動(dòng)力學(xué)仍然穩(wěn)定，僅有3 例患者（3.4%）需要再次干預(yù)（即SVD 第3 階段）。2015年一項(xiàng)使用CoreValve 瓣膜的多中心研究[33]，5 年隨訪結(jié)果表明，353 例患者中有10 例患者（2.8%）需要再次干預(yù)治療。2015 年Lancet 報(bào)道了使用第一代SAPIEN 瓣膜的PARTNER I 試驗(yàn)5 年隨訪結(jié)果[34]，所有患者未發(fā)現(xiàn)SVD。在TAVR 組86 例具有5 年隨訪超聲心動(dòng)圖結(jié)果的患者中，僅有5 例（5.8%）平均跨瓣壓差增加≥10 mmHg，所有患者均未出現(xiàn)新的重度反流[34]。2016 年Kovac 等[35]報(bào)道納入126例使用CoreValve 瓣膜的多中心研究隨訪結(jié)果表明，術(shù)后4 年沒有出現(xiàn)SVD 或瓣膜移位的病例。同年Sawaya 等[36]報(bào)道納入410 例患者使用SAPIEN 瓣膜的多中心研究，有3 例患者在術(shù)后1 年內(nèi)觀察到瓣葉血栓形成，而術(shù)后5 年內(nèi)沒有患者出現(xiàn)SVD。這些研究均以“因瓣膜衰敗需再次介入或外科換瓣治療”評(píng)估SVD。

2018 年Eltchaninoff 等[37]使用2017 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲心胸外科協(xié)會(huì)提出的SVD 標(biāo)準(zhǔn)化定義評(píng)估378 例TAVR 患者瓣膜耐久性，發(fā)現(xiàn)術(shù)后8 年SVD 發(fā)生率為3.2%。同年Holy 等[38]使用相同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)152 例使用CoreValve 瓣膜的患者術(shù)后8 年隨訪未發(fā)現(xiàn)合并重度SVD。此外，Gleason 等[39]也于2018 年應(yīng)用該評(píng)價(jià)指標(biāo)比較了高?；颊咧蠺AVR 和SAVR 的5 年隨訪結(jié)果，研究納入391 例TAVR 患者和359 例SAVR 患者，其結(jié)果顯示99.2% 的TAVR 患者和98.3% 的SAVR患者未發(fā)現(xiàn)合并重度SVD（P=0.32），而不需要瓣膜再介入治療的患者則分別為97.0%和98.9%（P=0.04）。

2019 年Blackman 等[40]報(bào)道了U.K.TAVI（United Kingdom Transcatheter Aortic Valve Implantation）注冊(cè)研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，比較2007～2011 年接受TAVR 的患者基線與術(shù)后5～10 年的超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)差異。該研究共納入241 例患者（64.0%使用自膨式瓣膜），有1 例（0.4%）在術(shù)后5.3 年發(fā)現(xiàn)合并重度SVD（術(shù)后新出現(xiàn)的重度AR）；有21 例患者（8.7%）在術(shù)后中位時(shí)間6.1 年發(fā)現(xiàn)合并中度SVD，其中12例（57.1%）為新出現(xiàn)的中度AR，而另外9 例（42.9%）是人工瓣膜再狹窄（跨瓣壓差增高）。有90.9%的患者未發(fā)現(xiàn)合并SVD。幾乎在同一時(shí)間，S?ndergaard等[41]報(bào)道了來自NOTION 研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。NOTION 研究將患有重度主動(dòng)脈瓣狹窄和較低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[平均美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Society of Thoracic Surgeons，STS）評(píng)分為3.0%]的患者按1:1 隨機(jī)分至TAVR 組（n=139）或SAVR（n=135）。兩組患者6 年隨訪的全因死亡率相似（TAVR 42.5% vs.SAVR 37.7%），但SAVR 組患者中/重度SVD 發(fā)生率明顯高于TAVR 組（24.0% vs.4.8%）。

盡管NOTION 研究的結(jié)果令人滿意，但其可信度有待商榷，因僅50 例TAVR 和50 例SAVR 患者具有術(shù)后6 年的隨訪數(shù)據(jù)?；颊叩某曅膭?dòng)圖測(cè)量結(jié)果未經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室鑒定，且TAVR 組患者僅使用第一代CoreValve 瓣膜。所以是否相同的結(jié)果在其他類型瓣膜中（特別是球囊擴(kuò)張式瓣膜和第二代、第三代自膨式瓣膜）也可以獲得尚是一個(gè)問題。此外，NOTION 臨床試驗(yàn)和U.K.TAVI 注冊(cè)研究將SVD定義為“真實(shí)SVD 和PPM”（術(shù)后基線平均跨瓣壓差≥20 mmHg）的復(fù)合指標(biāo)，這高估了SVD 的發(fā)生率，尤其是在PPM 發(fā)生率較高的人群（例如SAVR和瓣中瓣）。實(shí)際上，根據(jù)歐洲的定義，即使在隨訪期間沒有顯著的瓣膜血流動(dòng)力學(xué)惡化，存在PPM的患者也會(huì)出現(xiàn)SVD。鑒于SAVR 組中PPM 的發(fā)生率高于TAVR 組，使用該定義可能會(huì)使SVD 發(fā)生率的結(jié)果偏向TAVR。

2019 年 Durand 等[42]還報(bào)道了來自法國(guó)的經(jīng)導(dǎo)管瓣膜長(zhǎng)期耐久性研究結(jié)果。該研究納入1403 例患者，有83.7%使用球擴(kuò)式瓣膜?；颊咝g(shù)后7 年生存率為18.6%，有49 例患者出現(xiàn)SVD，中度和重度SVD 的累積發(fā)生率分別為7.0%和4.2%。

2020 年Abdel-Wahab 等[43]報(bào)道了來自CHOICE 研究的五年隨訪結(jié)果。該研究旨在比較經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣治療中自膨式瓣膜與球擴(kuò)式瓣膜的臨床結(jié)果，并利用超聲心動(dòng)圖評(píng)估了瓣膜的功能和耐久性。研究納入了241 例高?；颊撸浣Y(jié)果顯示6例球擴(kuò)式瓣膜患者（6.6%）出現(xiàn)了中度和重度SVD，而自膨式瓣膜患者則未發(fā)現(xiàn)中度和重度SVD。由于患者術(shù)后5 年以上生存率較低，所以經(jīng)導(dǎo)管瓣膜在更年輕及更低風(fēng)險(xiǎn)患者中的耐久性需要更多的臨床研究結(jié)果驗(yàn)證。

5 總結(jié)

重度主動(dòng)脈瓣狹窄的患者在選擇進(jìn)行TAVR 或SAVR 使用的生物瓣類型時(shí)，應(yīng)考慮手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、瓣膜已知的耐久性與預(yù)期壽命之間的關(guān)系。對(duì)于預(yù)期壽命較長(zhǎng)的患者而言，瓣膜的耐久性至關(guān)重要。外科生物瓣10 年及20 年以上的研究已有較多報(bào)道。經(jīng)導(dǎo)管生物瓣的中期耐久性結(jié)果雖令人鼓舞，但10 年及以上的長(zhǎng)期耐久性仍然未知。在TAVR 適應(yīng)證向更低風(fēng)險(xiǎn)與更低年齡人群拓展的趨勢(shì)下，也需要更多能證實(shí)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜長(zhǎng)期耐久性的研究結(jié)果發(fā)表。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突