吳逢波，孫聞續(xù)，蔣艾豆，劉穎，蘇娜

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一類原因不明、慢性進行性加重的纖維化性間質(zhì)性肺炎，病變主要局限在肺部，老年人多見，臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、肺功能減退，預(yù)后很差。歐洲和北美的特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率較高，亞洲的特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率相對較低，中國暫無全國范圍的流行病學(xué)研究[1-2]。盡管特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率總體較低，但其治療難度大、預(yù)后差，中位生存期僅為3～4年，造成嚴重的經(jīng)濟負擔和社會影響。

特發(fā)性肺纖維化主要治療手段包括藥物治療、非藥物治療、急性加重治療和姑息治療等，其中藥物治療包括吡非尼酮、尼達尼布、抗酸藥物、N-乙酰半胱氨酸等[3-4]。吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性，推薦用于輕中度肺功能障礙的特發(fā)性肺纖維化患者的治療。本研究擬采用快速衛(wèi)生技術(shù)評估方法[5]對吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的有效性、安全性和經(jīng)濟性進行評價，為臨床和決策者提供科學(xué)信息和決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入和排除標準

1.1.1有效性和安全性評價 ①研究對象為特發(fā)性肺纖維化患者。②干預(yù)措施：吡非尼酮單藥或聯(lián)用其他常規(guī)治療藥物，劑量和療程不限。③對照措施：安慰劑、其他對照藥單藥或聯(lián)用其他常規(guī)治療藥物，劑量和療程不限。④結(jié)局指標：有效性指標包括用力肺活量變化、用力肺活量占預(yù)測值百分比下降值、無疾病進展生存時間、6 min步行距離、急性發(fā)作次數(shù)、死亡等，安全性指標為不良事件發(fā)生率。⑤研究類型：衛(wèi)生技術(shù)評估報告、系統(tǒng)評價/Meta 分析。排除重復(fù)發(fā)表的文獻，干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎环奈墨I、研究類型不符的文獻、無法獲取全文或進行數(shù)據(jù)得取的摘要、會議摘要。

1.1.2經(jīng)濟性評價 納入評價吡非尼酮對比安慰劑或其他對照藥治療特發(fā)性肺纖維化的經(jīng)濟學(xué)研究，排除重復(fù)發(fā)表的文獻，干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎环奈墨I、研究類型不符的文獻、無法獲取全文或進行數(shù)據(jù)得取的摘要、會議摘要。

1.2檢索策略 計算機檢索Pubmed、Embase 和the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和重慶維普(VIP)等中文數(shù)據(jù)庫，以特發(fā)性肺纖維化、吡非尼酮、idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、Pirfenidone等進行檢索。同時檢索國際衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)網(wǎng)絡(luò)(international network of agencies for health technology assessment，INAHTA)、美國衛(wèi)生保健與質(zhì)量研究局(agency for healthcare research and quality，AHRQ)、加拿大藥物衛(wèi)生技術(shù)局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH)、英國國家健康研究所(National Institute for Health Research，NIHR)、衛(wèi)生技術(shù)評估國際聯(lián)盟(Health Technology assessment international，HTA i)、英國國家健康與臨床卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)等各大衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)站。檢索時限均從建庫至2019 年10 月。語種限定為中文和英文。

1.3文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價 由兩位評價者按納/排標準獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，必要時聯(lián)系原文獻的作者，兩位研究者對文獻數(shù)據(jù)提取采用交叉核對，如遇分歧通過討論或請第三位研究者協(xié)助解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括納入研究的基本特征及結(jié)果，如研究時間、人群特征、樣本量、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標、結(jié)果和結(jié)論等。采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會制定的HTA checklist 對衛(wèi)生技術(shù)評估報告進行質(zhì)量評價；采用AMSTAR II 量表對系統(tǒng)評價/Meta 分析進行質(zhì)量評價；采用CHEERS 量表對經(jīng)濟學(xué)研究進行質(zhì)量評價。

1.4數(shù)據(jù)處理 對納入的衛(wèi)生技術(shù)評估報告、系統(tǒng)評價/Meta 分析和藥物經(jīng)濟學(xué)研究，采用定性描述性分析匯總研究結(jié)論。統(tǒng)計學(xué)檢驗水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 初檢出文獻2 720篇，仔細閱讀題名、摘要及全文后，排除非隨機對照研究、動物實驗、重復(fù)文獻、不符合納入標準的文獻等，最終納入符合標準的研究16個，其中衛(wèi)生技術(shù)評估報告2 篇，系統(tǒng)評價/Meta分析12 篇，藥物經(jīng)濟學(xué)研究2 篇[6-21]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征和文獻質(zhì)量 納入的2篇衛(wèi)生技術(shù)評估報告分別來自英國國家健康研究所和英國國家健康與臨床卓越研究所，納入的12篇系統(tǒng)評價/Meta分析有3篇來自中國，納入的2篇經(jīng)濟學(xué)研究分別來自英國和法國[6-21]。各項研究的基本特征見表1～3。文獻總體質(zhì)量良好。

表1 納入的HTA報告的基本特征

2.3有效性指標

2.3.1用力肺活量變化 納入的2篇HTA[6-7]和5篇Meta 分析[9，12，16-18]均顯示，吡非尼酮組用力肺活量下降值顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入的1篇Meta分析[12]顯示，吡非尼酮組用力肺活量下降值與尼達尼布、N-乙酰半胱氨酸組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入的1篇Meta 分析[16]顯示，間接對比表明尼達尼布組用力肺活量下降值低于吡非尼酮組[OR=0.67，95%CI(0.51，0.88)]。

表2 納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征

表3 納入經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征

2.3.2用力肺活量占預(yù)測值百分比下降值 納入的2篇HTA[6-7]和6篇Meta分析[10-13，15，17]均顯示，吡非尼酮組用力肺活量占預(yù)測值百分比下降值顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入的3篇Meta分析[11-13]顯示，吡非尼酮組用力肺活量占預(yù)測值百分比下降值與尼達尼布組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入1篇Meta分析[12]顯示，吡非尼酮組用力肺活量占預(yù)測值百分比下降值低于N-乙酰半胱氨酸組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3無疾病進展生存時間 納入的2篇HTA[6-7]和1篇Meta 分析[10]顯示，吡非尼酮組無疾病進展生存時間長于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.46 min步行試驗 納入的1篇HTA[6]顯示，吡非尼酮延長6 min步行距離效果優(yōu)于安慰劑組。納入的另1篇HTA[7]顯示，在Capacity study 006 研究中，吡非尼酮延長6 min步行距離效果優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000 9)，但在Capacity study 004 研究中，吡非尼酮延長6 min步行距離效果和安慰劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.171)。納入的1篇Meta分析[10]顯示，吡非尼酮延長6 min步行距離效果優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.74，95%CI(0.64，0.86)，P<0.01]。

2.3.5急性發(fā)作 納入的1篇HTA[6]顯示，盡管不同研究對急性發(fā)作定義不同，但總體看來，吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)與安慰劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.62，95%CI(0.29，1.39)]，吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)和尼達尼布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.14，95%CI(0.41，3.44)]。納入的另1篇HTA[7]顯示，納入的2項研究結(jié)論并不一致，其中一項顯示吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)，另一個研究顯示吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)與安慰劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入的2篇Meta 分析[10，16]顯示，吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)與安慰劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入的1篇Meta 分析[11]顯示，吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)和安慰劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.77，95%CI(0.26，2.28)]，吡非尼酮減少急性發(fā)作與尼達尼布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.39，95%CI(0.00，15.53)]。

2.3.6死亡率 納入的1篇HTA[6]顯示，在第52周和72周，吡非尼酮組全因死亡率與安慰劑組、尼達尼布組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=0.87，95%CI(0.44，1.72)]。納入的4篇Meta 分析[8，10，12，16]顯示，吡非尼酮組的全因死亡率、呼吸系統(tǒng)相關(guān)死亡率均顯著小于安慰劑組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入的另1篇Meta 分析[13，18]顯示，吡非尼酮組全因死亡率與呼吸系統(tǒng)相關(guān)死亡率和安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入的2篇Meta 分析[13-14]顯示，吡非尼酮組全因死亡率與呼吸系統(tǒng)相關(guān)死亡率和尼達尼布組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入的1篇Meta 分析[13]顯示，吡非尼酮組呼吸系統(tǒng)相關(guān)死亡率顯著小于N-乙酰半胱氨酸聯(lián)用硫唑嘌呤組，但納入的另1篇Meta 分析[12]顯示，吡非尼酮組全因死亡率與N-乙酰半胱氨酸組無顯著性差異。納入的1篇Meta 分析[14]顯示，吡非尼酮組全因死亡率與西地那非組比較無顯著性差異[OR=0.44，95%CI(0.08，2.28)]。

2.4安全性結(jié)局 納入的1篇HTA[7]顯示，吡非尼酮與安慰劑的不良反應(yīng)總發(fā)生率相近，只是某些特殊類型如胃腸道反應(yīng)、光敏反應(yīng)稍高。納入的7篇Meta 分析[9-11，14，17-19]顯示，吡非尼酮和安慰劑比較，并不增加嚴重不良反應(yīng)危險。

2.5經(jīng)濟性評價 納入的1篇HTA[6]顯示，從英國國家醫(yī)療服務(wù)體系和社會福利角度分析，吡非尼酮和安慰劑比較的成本效益評估有相當大的不確定性，主要是由于治療效果持續(xù)時間和模型中停止規(guī)則不確定。納入的1篇HTA[7]顯示，從英國國家醫(yī)療服務(wù)體系和社會福利角度分析，在WTP為30 000歐元/QALY 的情況下，吡非尼酮與基礎(chǔ)支持治療比較沒有優(yōu)勢(ICER：190 146歐元/QALY)，尼達尼布與基礎(chǔ)支持治療比較沒有優(yōu)勢(ICER：132 146歐元/QALY)，但從數(shù)據(jù)上看，尼達尼布的成本效果優(yōu)于吡非尼酮。納入的1篇藥物經(jīng)濟學(xué)評價[20]顯示，在法國，尼達尼布治療效果優(yōu)于吡非尼酮，但價格要更低，因此尼達尼布比較于吡非尼酮更具有成本效果比。同時，納入的另1篇藥物經(jīng)濟學(xué)評價[21]顯示，在英國，尼達尼布比較于吡非尼酮更具有成本效果比。

3 討論

吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗纖維化和抗氧化作用，治療特發(fā)性肺纖維化的機制尚未完全明確，考慮其發(fā)揮對促炎細胞因子及促纖維化細胞因子的抑制作用，延緩肺部組織的纖維化，同時通過對自由基的清除、氧化應(yīng)激的減輕及脂質(zhì)過氧化的抑制，緩解特發(fā)性肺纖維化患者的臨床癥狀[17，22]。

本研究結(jié)果表明，有效性方面，在用力肺活量下降值、用力肺活量占預(yù)測值百分比下降值、無疾病進展生存時間方面，吡非尼酮優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在6 min步行距離方面，多數(shù)研究顯示吡非尼酮優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；急性發(fā)作次數(shù)方面，多數(shù)研究顯示吡非尼酮與安慰劑差異無統(tǒng)計學(xué)意義；死亡率方面，多數(shù)研究顯示吡非尼酮死亡率小于安慰劑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在用力肺活量下降值、用力肺活量占預(yù)測值百分比下降值、減少急性發(fā)作次數(shù)、死亡率方面，吡非尼酮和尼達尼布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面，吡非尼酮和安慰劑的不良反應(yīng)總發(fā)生率相近，只是某些特定不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑。納入的經(jīng)濟學(xué)研究在英國和法國開展，吡非尼酮比較于安慰劑沒有成本效果優(yōu)勢，比較于尼達尼布也沒有成本效果優(yōu)勢。

綜上所述，根據(jù)本研究的評估，吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化具有良好的有效性和安全性，但是由于藥物經(jīng)濟學(xué)研究主要在英國和法國開展，其成本和國內(nèi)可能存在較大差異，因此國內(nèi)有必要對吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的經(jīng)濟性進行評價。