李蕊 李曉云

摘 要 目的：通過分析1例老年心房顫動合并十二指腸腺癌術(shù)后長期口服華法林致出血的病例，提高臨床診斷和對抗凝過程中出血風(fēng)險的認(rèn)識。方法：描述患者的整個療程，根據(jù)患者的基本情況、既往史、現(xiàn)病史、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及治療過程分析出血原因。結(jié)果：注射維生素K1 后，凝血功能恢復(fù)正常，判斷出血為長期不規(guī)律使用華法林所致。結(jié)論：老年患者在長期抗凝過程中應(yīng)定期監(jiān)測INR，注意年齡、疾病、藥物相互作用等因素對華法林療效的影響。

關(guān)鍵詞 抗凝 華法林 老年 INR 出血

中圖分類號：R973.2； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）05-0060-04

Analysis of a case of bleeding caused by long-term irregularly oral warfarin in an elderly with atrial fibrillation and post operation of duodenal adenocarcinoma

LI Rui1*， LI Xiaoyun2**（1. Department of Pharmacy， Jiangqiao Hospital of Jiading District， Shanghai 201803， China； 2. Department of Pharmacy，

Chinese Medicine Hospital of Chunan County， Zhejiang Chunan 311700， China）

ABSTRACT Objective： To improve the clinical diagnosis and the recognition of bleeding risk in the anticoagulant process by analysis of a case of bleeding caused by long-term irregularly oral warfarin in an elderly patient with atrial fibrillation and post operation of duodenal adenocarcinoma. Methods： The patients entire course therapy was described and the cause of bleeding was analyzed based on her basic condition， previous history， present medical history， relevant laboratory examination and treatment process. Results： After injecting vitamin K1， her coagulation function returned to normal， judging that the bleeding was caused by long-term irregular administration of warfarin. Conclusion： Elderly patients should regularly monitor INR and pay attention to the effects of age， disease， drug interaction and other factors on the efficacy of warfarin during the long-term anticoagulation process.

KEY WORDS anticoagulation； warfarin； elderly； INR； bleeding

心房纖顫（atrial fibrillation，AF）[1]是臨床上最普遍的心律失常之一，其患病率及發(fā)病率均隨年齡增長逐步增加。心房顫動增加缺血性腦卒中及體循環(huán)動脈栓塞的風(fēng)險，導(dǎo)致患者死亡的主要原因?yàn)檫M(jìn)行性心力衰竭、心臟驟停及腦卒中[2]。華法林是房顫腦卒中預(yù)防及治療的有效藥物，通過在體內(nèi)競爭性抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發(fā)揮抗凝血作用，其最佳抗凝強(qiáng)度國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為2.0～3.0，能有效預(yù)防腦卒中事件，治療范圍內(nèi)的時間（TTR）>65%的療效最佳。但華法林的藥代動力學(xué)易受年齡、飲食、藥物、疾病等因素影響。INR<2.0，出血并發(fā)癥少，預(yù)防卒中作用弱；INR>4.0，出血并發(fā)癥增多[3]。故需要長期監(jiān)測INR。本研究通過對一例房顫伴十二指腸腺癌術(shù)后長期不規(guī)律服用華法林患者因外傷致嚴(yán)重出血的病例進(jìn)行分析，探討其出血的原因，并在治療期間實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障患者用藥安全。

1 病例資料

患者，女性，75歲，身高162 cm，體質(zhì)量53 kg，因“外傷后嚴(yán)重出血”于2019年12月4日于我院急診科就診，電解質(zhì)+生化檢查：白蛋白25.30 g/L↓，球蛋白24.3 g/L↓，總蛋白43.49 g/L↓，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）16.70 U/L，血清天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）25.72 U/L，血清總膽汁酸12.30 mmol/L，血清總膽紅素12.20 mmol/L，血清直接膽紅素2.90 mmol/L，血清間接膽紅素9.3 mmol/L，血清g-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（g-GT）22.40 U/L，谷氨酸脫氫酶8.5 U/L↑，血清堿性磷酸酶（ALP）175.5 U/L，乳酸脫氫酶202.1 U/L，肌酐65.6 mmol/L↑，尿酸476.1 mmol/L↑， 估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）54.6 ml/（min·1.73 m2），白球比1.04↓， AST/ALT 1.5↑；查凝血功能：凝血酶原時間（PT）145.1 s，INR 13.36，急診給予維生素K1 10 mg對癥處理?；颊呒韧懈哐獕?0余年，最高達(dá)190/110 mmHg，持續(xù)性房顫20余年，并給予拜新同、安博維、倍他樂克控制血壓；長期口服華法林預(yù)防血栓栓塞，抗凝治療過程中無INR監(jiān)測數(shù)據(jù)反饋；自訴有青霉素類藥物過敏史；4年前查出十二指腸腺癌并行切除術(shù)后予以奧沙利鉑+替吉奧治療。據(jù)2013年《華法林抗凝治療的中國專家共識》，腫瘤、化療藥、華法林等因素均有引起凝血功能障礙的風(fēng)險[4]，為進(jìn)一步治療查明出血原因收入ICU治療。

2 治療過程

12月5日（住院第一天）入院查體： 體溫（T） 36.6 ℃，脈搏（P） 104 次/min，呼吸（R）18次/min，血壓（BP）110/85 mmHg，全身皮膚黏膜有異常，下頜處大片青紫色瘀斑，左側(cè)部擦傷伴瘀斑，頸部血腫明顯，全身多處瘀點(diǎn)斑。通過對患者進(jìn)行鑒別診斷，了解患者末次化療時間為2019年5月，查其急診病歷可見患者2019年10月凝血功能尚無異常，故排除化療藥物不良反應(yīng)引起的凝血功能障礙，初步確定出血為華法林服用過量所導(dǎo)致。臨床停用華法林并予維生素K1對癥治療，查凝血功能：PT 27.8 s，INR 2.40，恢復(fù)正常水平，明確為藥物相關(guān)的華法林所致出血。住院期間，予維生素K1拮抗，補(bǔ)充懸浮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿及凝血因子糾正貧血。12月6日（住院第二天）PT 17.4 s，INR 1.47，明顯好轉(zhuǎn)，血紅蛋白（Hb）59 g/L偏低，繼續(xù)補(bǔ)充血容量。12月7（住院第三天）予維生素K1拮抗，輸入懸浮紅細(xì)胞4單位、血漿4單位，實(shí)驗(yàn)室顯示PT 16.7 s，較之前有所好轉(zhuǎn)。 12月10日（住院第六天）患者查糞便隱血試驗(yàn)顯示陽性，依據(jù)《華法林抗凝治療的中國專家共識》，華法林有導(dǎo)致消化道出血風(fēng)險，經(jīng)腸鏡和胃鏡檢查，明確出血原因?yàn)槿A法林過量導(dǎo)致，繼續(xù)給予對癥治療并觀察凝血功能及出血變化。12月12日（住院第八天）患者查頭顱CT顯示蛛網(wǎng)膜下腔出血，給予對癥治療。12月16日（住院第十二天）凝血功能已糾正，入院治療觀察期間INR、PT值波動如圖1所示，INR、PT較之前有所回落，下額部及左膝關(guān)節(jié)處皮膚瘀斑較前有所消散，已無活動性消化道出血，復(fù)查頭顱CT血腫情況有所吸收，GCS評分15分，生命體征平穩(wěn)，患者要求出院。

臨床藥師咨詢患者本人得知，患者服用華法林20余年，其中近10余年有長期服用中藥飲片習(xí)慣，4年前將華法林藥物劑量從2.5 mg qd調(diào)整為2.5 mg bid且無定期監(jiān)測INR?？紤]華法林的療效與藥物、飲食、疾病狀態(tài)等因素有關(guān)，藥師依據(jù)患者的自身情況和相關(guān)數(shù)據(jù)建議必要時停用中藥飲片，并給予華法林片2.5 mg qd，叮囑患者在抗凝治療過程中嚴(yán)格按照劑量服用，定期監(jiān)測INR，調(diào)整用藥。

3 分析討論

華法林最常見的不良反應(yīng)為出血，此患者出血原因?yàn)槿A法林服用過量導(dǎo)致外傷出血，住院期間查出有消化道出血、頭顱CT顯示蛛網(wǎng)膜下腔及硬膜出血。本例患者為房顫伴十二指腸腺癌腫術(shù)后老年患者，因不規(guī)律服用華法林，導(dǎo)致嚴(yán)重出血，停用華法林給予維生素K1拮抗、監(jiān)測凝血功能，補(bǔ)充血容量糾正貧血。臨床藥師依據(jù)《2016年ESC心房顫動管理指南》對患者進(jìn)行房顫危險分析、出血風(fēng)險評分和抗凝治療評估，CHA2DS2-VASc評分為4分，血栓風(fēng)險較高，需繼續(xù)長期抗凝治療。HAS-BLED 評分為4分，存在較高的抗凝出血風(fēng)險，SAMe-TT2R2評分為3分，患者服用華法林過程中出血風(fēng)險較高，需嚴(yán)密監(jiān)測華法林用量[5]。依據(jù)2003年華法林治療指南[6]，臨床藥師將患者年齡、身高、體質(zhì)量、聯(lián)合用藥等信息按華法林維持劑量預(yù)測公式（IWPC）[7]計算得華法林片維持劑量為2.5 mg/d。在與患者溝通中了解到患者日?？鼓委熯^程的用藥習(xí)慣和生活方式，結(jié)合患者的基本情況、既往史、現(xiàn)病史及用藥情況對患者出血原因進(jìn)行如下討論并提出建議。

3.1 年齡因素

年齡是影響華法林出血高危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，65歲以上老年患者出血發(fā)生率高達(dá)14.3%[8]， 老年人的肝臟代謝與腎臟排泄能力較差，對華法林清除率較低，敏感性增高，更易發(fā)生出血等并發(fā)癥。本例患者75歲，屬于出血高危人群，因此應(yīng)更加密切監(jiān)測PT和INR。

3.2 患者依從性

臨床藥師在與患者溝通中了解到患者存在不間斷服用華法林的問題。由于患者教育水平有限，既往藥師給予用藥教育不夠詳細(xì)，患者本人對用藥存在理解偏差，導(dǎo)致患者不規(guī)律服用華法林，且沒有按時監(jiān)測INR，最終導(dǎo)致出血。臨床藥師告知患者，服用華法林的注意事項(xiàng)，其安全性、有效性受多種因素影響，為了用藥安全，應(yīng)遵醫(yī)囑按時復(fù)查凝血功能。

3.3 患者飲食

經(jīng)研究表明，華法林的抗凝作用存在很大的個體差異，其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝易受日常生活飲食的影響。西柚、芒果、大蒜、生姜、魚油等能夠增強(qiáng)華法林的作用，甚至引起出血癥狀。富含維生素K的食物，如豆?jié){、海帶、菠菜、西蘭花、生菜、胡蘿卜、青椒、豬肝等可使華法林的作用降低。臨床藥師在對患者進(jìn)行用藥交代的過程中，明確在服用華法林期間，注意保持飲食穩(wěn)定、均衡，當(dāng)飲食習(xí)慣發(fā)生改變時應(yīng)就醫(yī)調(diào)整華法林用量，避免不必要的出血或血栓形成。

3.4 中藥對華法林的影響

中藥飲片中的成分多，與華法林聯(lián)合使用時，可能會影響后者的療效。香豆素類的中藥如茵陳、蛇床子、秦皮等能降低血小板的活性，增強(qiáng)華法林的作用；活血化瘀的中藥如當(dāng)歸、丹參、沒藥、桃仁、益母草、紅花、川芎、水蛭等藥物，亦能增強(qiáng)華法林的抗凝作用[9]。據(jù)文獻(xiàn)報道，中藥對華法林的影響包括：①影響華法林與血漿蛋白結(jié)合、CYP450 酶活性、P糖白等轉(zhuǎn)運(yùn)體等； ②藥物本身具有抗凝作用，與華法林同服可產(chǎn)生協(xié)同作用增強(qiáng)抗凝效果。問詢患者得知，患者平時長期服用中藥，中藥成分里明確含有丹參、人參、枸杞。從作用機(jī)制的角度分析，人參含有的人參皂苷F1通過激活孕烷受體誘導(dǎo)CYP3A4基因表達(dá)并增強(qiáng)酶活性，可減弱華法林抗凝作用；丹參具有祛瘀止痛、涼血消癰等功效，可降低血小板凝聚。在與華法林同時服用時，丹參酮ⅡA競爭性與血漿蛋白結(jié)合，使華法林游離濃度增高，進(jìn)而增強(qiáng)華法林抗凝作用；枸杞具有滋補(bǔ)肝腎、益精明目的功效，能抑制CYP2C9活性，進(jìn)而減弱華法林代謝而增強(qiáng)抗凝作用。在中西藥聯(lián)合用藥過程中臨床藥師必要時需提供用藥監(jiān)護(hù)，關(guān)注華法林的給藥方案、不良反應(yīng)、聯(lián)合用藥風(fēng)險等內(nèi)容，同時對患者的用藥進(jìn)行評估，根據(jù)患者的個體化情況制定合理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案，結(jié)合患者實(shí)際情況將INR值維持在合理水平。

3.5 藥物對華法林的影響

華法林在肝臟通過細(xì)胞色素P450代謝，因此對肝臟CYP450酶系活性有影響的藥物均會影響華法林抗凝作用。華法林分為S型、R型兩種異構(gòu)體，其中S型為華法林的主要活性形式，其通過肝藥酶 CYP2C9代謝；R型通過肝藥酶CYP1A2、CYP3A4代謝[10]。故能夠增強(qiáng)或抑制上述酶活性的藥物均可以影響華法林的代謝，導(dǎo)致血栓或出血風(fēng)險；血漿蛋白結(jié)合率高的藥物與華法林同服時可以競爭性結(jié)合血漿蛋白，抑制華法林與血漿蛋白的結(jié)合，游離華法林濃度增高，進(jìn)而增強(qiáng)抗凝作用，增加出血風(fēng)險。本例患者既往為十二指腸腺癌術(shù)后行奧沙利鉑+替吉奧方案治療，末次化療時間為2019年5月且同年10月檢查凝血功能無異常。故排除化療藥物的相互作用因素。臨床藥師需提示患者若有換藥或其他藥物聯(lián)用情況需及時咨詢、隨訪，依據(jù)實(shí)際情況給予藥物合理化分析，指導(dǎo)患者合理用藥，做好預(yù)防措施，保障患者的用藥安全。

3.6 肝腎功能對華法林的影響

華法林在肝臟代謝后經(jīng)腎臟排泄，患者的肝、腎功能可影響華法林的作用。Limdi等[11]報道重度腎功能不全患者[eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）]華法林維持劑量應(yīng)減少到正常劑量的20%，中度腎功能不全患者[eGFR 30～59 ml/（min·1.73 m2）]華法林的維持劑量應(yīng)減少到正常劑量的10%[12]。該患者檢查指標(biāo)提示存在肝腎功能不全，白蛋白低于正常值。華法林的血漿蛋白結(jié)合率高，當(dāng)白蛋白降低，與血漿蛋白結(jié)合減少，游離華法林濃度增高，抗凝作用增強(qiáng)，有誘發(fā)華法林相關(guān)腎病風(fēng)險[13]。臨床藥師提示患者服藥期間應(yīng)定期隨訪、監(jiān)測肌酐水平、評估出血風(fēng)險和并發(fā)癥，依據(jù)具體情況調(diào)整華法林劑量，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療。

參考文獻(xiàn)

[1] 趙永江. 華法林抗凝治療伴出血22例臨床分析[J/OL]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志， 2020， 7（6）： 74-75. doi：10.16281/ j.cnki.jocml.2020.06.063.

[2] 王昭昭. 心房纖顫患者口服華法林并發(fā)出血的原因分析和綜合護(hù)理[J]. 中國老年保健醫(yī)學(xué)， 2016， 14（1）： 112-113.

[3] 華潞. 2017 CPIC遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)華法林劑量指南解讀[J]. 中國循環(huán)雜志， 2017， 32（z2）： 184-188.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會， 中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會. 華法林抗凝治療的中國專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2013， 52（1）： 76-82.

[5] 周慶， 伍三蘭， 韓勇. 華法林導(dǎo)致皮下嚴(yán)重出血的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報， 2016， 35（4）： 427-428.

[6] Hirsh J， Fuster V， Ansell J， et al. American Heart Association/ American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy[J]. Circulation， 2003， 107（12）： 1633-1652.

[7] 洪淑超， 汪魏平， 徐文科. IWPC模型對下肢深靜脈血栓形成患者華法林初始低強(qiáng)度抗凝療效的影響[J]. 藥學(xué)與臨床研究， 2019， 27（4）： 267-270.

[8] 任冰穩(wěn)， 朱曉法. 超高齡患者服用華法林致INR明顯增高1例[J]. 西南國防醫(yī)藥， 2015， 25（1）： 72.

[9] 莊偉， 孫楠， 王劍， 等. 中藥臨床藥師在華法林與中藥聯(lián)合應(yīng)用中的作用及體會[J]. 中國藥師， 2019， 22（6）： 1072-1075； 1087.

[10] 劉嘉， 王連生. 華法林的藥物基因組學(xué)研究及其臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2015， 20（6）： 687-693.

[11] Limdi NA， Beasley TM， Baird MF， et al. Kidney function influences warfarin responsiveness and hemorrhagic complications[J]. J Am Soc Nephro， 2009， 20（4）： 912-921.

[12] 周美辰， 鄭萍. 利用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)1例房顫合并腎功能不全患者的華法林個體化治療[J]. 上海醫(yī)藥， 2019， 40（13）： 48-51； 60.

[13] 張春燕， 任曉蕾， 張斌， 等. 華法林相關(guān)腎病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報， 2017， 36（8）： 937-939.