劉俊青 劉春香 韓金鳳

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津市 301700，電子郵箱:1349776068@qq.com；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，天津市 301700)

【提要】 惡性腫瘤患者普遍存在血液高凝狀態(tài)，血液高凝狀態(tài)可以促進腫瘤轉(zhuǎn)移、血栓栓塞等一系列并發(fā)癥，是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要因素。血液高凝狀態(tài)的中醫(yī)病因病機可概括為“血瘀”，以益氣溫陽、活血消癥為主要治療原則。本文就惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的病因、發(fā)病機制、診療及中醫(yī)防治的研究進展進行綜述。

惡性腫瘤已成為威脅當(dāng)今人類健康的主要因素，國際癌癥研究中心公布的《全球癌癥報告2014》[1]結(jié)果顯示，近年來全球癌癥病例數(shù)持續(xù)激增，中國的增長趨勢較為迅猛?！?012中國腫瘤登記年報》[2]結(jié)果顯示，我國癌癥死亡率與發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢。臨床研究證實，惡性腫瘤患者(尤其是晚期惡性腫瘤患者)常合并血液高凝狀態(tài)，極易誘發(fā)靜脈血栓形成，促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和增殖，導(dǎo)致病情進展甚至危及生命。2013年美國臨床腫瘤協(xié)會最新指南《腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和治療指南》[3]指出，惡性腫瘤患者均存在靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)發(fā)生的風(fēng)險，且化療為治療惡性腫瘤的常用方案，其增加了VTE發(fā)生的概率。因此，改善惡性腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)十分重要。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進步，尤其是中醫(yī)藥探索和中藥方劑分子研究的不斷深入，人們對惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的認識也越來越多，其診療措施也取得較大的進展，尤其是對靜脈血栓的中醫(yī)中藥治療有了新的發(fā)現(xiàn)和突破。本文就近年來中醫(yī)藥治療惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的研究進展進行綜述，旨在為惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的針對性診療提供依據(jù)。

1 惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的發(fā)病機制及相關(guān)因素

惡性腫瘤是指機體正常的細胞在各類致癌因素作用下，在基因程度上失去正常調(diào)控，致使細胞非正常狀態(tài)的增生和裂化，從而形成能浸潤或生長并可向遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤。血液高凝狀態(tài)是惡性腫瘤患者凝血機制異常的一種類型，常存在纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)和血漿D-二聚體增高等，易發(fā)生VTE和彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)。惡性腫瘤患者出現(xiàn)的血液高凝狀態(tài)是多種因素共同導(dǎo)致的動態(tài)演變過程，這與腫瘤自身以及抗腫瘤相關(guān)治療的關(guān)系十分密切。

1.1 惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的發(fā)病機制 惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的發(fā)病機制可能為[4-7]：(1)惡性腫瘤細胞損傷血管內(nèi)皮細胞，并通過分泌促血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)誘導(dǎo)生成結(jié)構(gòu)不完整且易受損的新生血管，導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)暴露，從而激活凝血因子Ⅻ并啟動內(nèi)源性凝血路徑；血管內(nèi)皮細胞同時產(chǎn)生內(nèi)因子來激活凝血因子Ⅹ從而啟動外源性凝血路徑。(2)腫瘤細胞合成釋放的黏蛋白促使血小板黏附并釋放多種化合物來參與正反饋級聯(lián)，以便快速激活大量血小板；同時，受損的血管內(nèi)皮細胞生成的抑制血小板堆積的物質(zhì)也受到削減。(3)腫瘤細胞分泌的促炎性細胞因子及VEGF可直接誘導(dǎo)各類細胞產(chǎn)生或異常過度表達，或者導(dǎo)致抑癌基因丟失和原癌基因高表達，從而進一步激活外源性凝血。(4)惡性腫瘤組織分泌一種半胱氨酸蛋白酶，其依賴維生素K激活凝血因子Ⅹ，促進血小板黏附、聚集和穩(wěn)定血栓。(5)惡性腫瘤細胞中的FIB及凝血酶反應(yīng)性均上調(diào)，前者可促進和維持腫瘤細胞的遷移、增殖、黏附和新生血管的生成，從而進一步加強凝血系統(tǒng)的激活；后者可激活受體而產(chǎn)生促炎功效，致使細胞外基質(zhì)再構(gòu)建和血管通透性的增大。(6)腫瘤細胞誘導(dǎo)分泌產(chǎn)生的白細胞介素(interleukin，IL)-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白、氧自由基等下調(diào)組織因子途徑抑制物，影響機體抗凝功能，并增加了黏附分子的表達；此外，抗凝儲備的大量耗損和毀傷的血管內(nèi)皮細胞未能分泌抗凝物質(zhì)均進一步導(dǎo)致抗凝活性的下降。(7)腫瘤細胞和受損的血管內(nèi)皮細胞分泌較多的纖溶酶原激活物抑制劑-1，從而抑制纖溶系統(tǒng)。

1.2 惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的相關(guān)影響因素 惡性腫瘤患者的血流動力學(xué)轉(zhuǎn)變明顯，血小板和紅細胞黏集性高，凝血因子和血漿蛋白水平升高，且部分惡性腫瘤患者需長期臥床，導(dǎo)致血液流動遲緩。介入治療、手術(shù)、中心靜脈置管等有創(chuàng)操作常常會影響血液成分、血管壁結(jié)構(gòu)以及血流速度；腫瘤患者放化療、分子靶向治療、內(nèi)分泌治療等也會導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，啟動機體促凝機制。此外，惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的危險因素還包括肥胖、高齡、感染、腫瘤解剖位置、合并基礎(chǔ)疾病、腫瘤組織來源以及腫瘤分期等[8-11]。

2 惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的診斷

目前尚無統(tǒng)一的惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷多依賴于實驗室檢查。本文的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考鄭洋等[5]的結(jié)論：(1)凝血酶原時間(prothrombin time，PT)縮短>3 s(正常范圍：12～14.8 s)；(2)FIB>4.0 g/L(正常范圍：2～4 g/L)；(3)D-二聚體≥0.5 μg/mL(正常范圍：<0.5 μg/mL)；(4)活化凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)縮短>3 s(正常范圍：28～42.5 s)；(5)血小板(platelet，PLT)>350×109/L(正常范圍：125～350×109/L)。以上指標(biāo)包括兩項或兩項以上的惡性腫瘤患者便可診斷為惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)。

3 惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的西醫(yī)治療

腫瘤患者在出現(xiàn)肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)或深靜脈血栓生成(deep vein thrombosis，DVT)時均應(yīng)使用抗凝藥，值得注意的是，對已存在血栓的腫瘤患者應(yīng)采用介入治療和/或溶栓治療，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)治療指南指出[12-13]：肝素類抗凝藥物的治療應(yīng)該至少5 d，單一低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)療法是合并PE或DVT的腫瘤患者和防止VTE復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移癌或晚期腫瘤患者的首選方案；合并PE的腫瘤患者至少應(yīng)治療6～12個月，合并DVT的腫瘤患者則應(yīng)治療3～6個月；當(dāng)患者存在PE或DVT的高危因素或處于癌癥活動期時，應(yīng)酌情延長療程；對因中心靜脈置管導(dǎo)致血栓形成的腫瘤患者，需在導(dǎo)管撤出后再繼續(xù)治療1～3個月。若腫瘤患者僅在上肢、盆腔、髂、上下腔靜脈和(或)股、腘靜脈存在DVT，且存在抗凝禁忌證的情況下可考慮經(jīng)導(dǎo)管溶栓治療，若同時患有中重度右心室功能不全時，應(yīng)斟酌利用可回收腔靜脈濾器(vena cava filter，VCF)置入治療，VCF能避免DVT患者發(fā)生致命性的PE[14]。

4 惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的中醫(yī)辨證治療

中醫(yī)認為惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的臨床癥狀，如劇痛、腫塊、肌膚甲錯、面色黧黑、舌質(zhì)暗或有瘀斑及瘀點、脈細澀等，屬于中醫(yī)“血瘀證”的范疇。中醫(yī)治療血瘀證以活血化瘀為治則，以丹參、當(dāng)歸尾、三七、桃仁等為代表藥物。

4.1 基礎(chǔ)性活血化瘀治療 高文正[15]在西醫(yī)抗腫瘤治療的基礎(chǔ)上加用活血化瘀法治療惡性腫瘤患者，結(jié)果表明，活血化瘀組的凝血功效和血液流變學(xué)指標(biāo)的改善情況、臨床效果、血瘀證積分均優(yōu)于西醫(yī)對照組(均P<0.05)。研究表明，活血化瘀類藥物如桃仁、赤芍、川芎等可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2表達，抑制血小板聚集，保護血管內(nèi)皮細胞，拮抗機體氧化應(yīng)激，預(yù)防心腦細胞發(fā)生缺血再灌注損傷，提高抗凝系統(tǒng)活性，降低纖溶酶原及纖溶酶原激活物抑制劑1的含量，從而抗血栓形成，改善血液高凝狀態(tài)、血液循環(huán)和機體免疫功能[16-18]。然而也有少數(shù)學(xué)者認為活血化瘀中藥在一定程度上可能會增進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[19]，但大多數(shù)學(xué)者仍認為活血化瘀法治療對大多數(shù)惡性腫瘤患者是獲益的，值得推廣應(yīng)用[20]。

4.2 中藥制劑的辨證應(yīng)用

4.2.1 中成藥：中醫(yī)認為腫瘤患者血液高凝狀態(tài)為表象，其病機多為氣虛寒凝，中成藥多以益氣溫陽、活血消癥為治則，兩者結(jié)合，標(biāo)本皆治，療效甚佳。研究表明，芪龍顆粒(穿山龍30 g、炙黃芪30 g)、芪蛭顆粒(水蛭10 g、炙黃芪30 g)具有活血益氣的功效，可下調(diào)肺癌患者FIB與D-二聚體水平[21]；金龍膠囊(鮮守宮、鮮金錢白花蛇和鮮薪蛇)可抗癌毒，且可以使FIB、血小板和D-二聚體下降[22]；水蛭膠囊、斑螯膠囊具有破血消癥的功效，可以改良腫瘤患者血液的高凝狀態(tài)[23-24]；新加良附顆粒可溫陽、益氣、活血，能改善Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者的凝血功能異常，提高患者的中醫(yī)癥候療效[25]。

4.2.2 中藥注射劑：近年來中藥注射劑型得到推廣應(yīng)用，為中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療提供有力的手段。中藥注射劑治療惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的原則與中成藥一致，以益氣溫陽、活血消癥為主。顧小俠等[26]研究發(fā)現(xiàn)，參麥合葛根素注射液可改善腫瘤患者的凝血功能及腫瘤相關(guān)免疫(T細胞系統(tǒng))功能；復(fù)方丹參注射液聯(lián)合化療和復(fù)方丹參注射液聯(lián)合生脈飲能抗血小板堆積，改良機體微循環(huán)，提升免疫力，糾正腫瘤患者血液高凝狀況[27-28]；丹參多酚酸鹽治療癌癥患者血液高凝狀況與低分子肝素鈣療效類似，而且不良反應(yīng)少[29]；鹽酸川芎嗪可減少血栓形成，降低VTE的危害，且無顯著副作用[30]；燈盞細辛注射液能改良惡性腫瘤患者血液的高凝狀況[31]；注射用血栓通粉針(三七總皂苷)有拮抗內(nèi)皮素、抗腫瘤、抗高血栓的作用[32]。

4.2.3 中藥湯劑：中藥湯劑可靈活加減運用，方便于患者個性化治療，在治則上各有側(cè)重，但仍以益氣、活血為主。研究表明，定痛方[33]、益氣活血方聯(lián)合低分子肝素鈣[34-35]、益氣活血方[36]、復(fù)方守宮散[37]、自擬方(香附20 g、枳殼10 g、川楝子15 g、郁金10 g、荔枝核15 g、白花蛇舌草15 g、山慈菇15 g、半枝蓮10 g、茯苓20 g、蒼術(shù)20 g、當(dāng)歸20 g、蓮子15 g、蜈蚣5 g、紫草10 g、雞內(nèi)金15 g)[38]、加味四君固本湯[39]、金活絡(luò)飲聯(lián)合放療[40]、消癌平聯(lián)合化療[41]、血府逐瘀湯合烏藥散[42]、血府逐瘀湯[43]、巖靈湯[44]等均能加速腫瘤患者的血流速率，減輕血細胞堆積，從而改善腫瘤患者的微循環(huán)狀態(tài)，防止血液高凝狀態(tài)，顯著減輕患者的血瘀證癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，并且無明顯毒副作用。

4.3 中醫(yī)藥治療靜脈血栓 血液高凝狀態(tài)極易造成靜脈血栓，這也是惡性腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、增殖的重要原因。現(xiàn)代腫瘤學(xué)認為，VTE是惡性腫瘤的主要并發(fā)癥之一，極大地增加了患者的死亡率[45]。研究表明，紅花黃色素能通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達來阻礙癌細胞的轉(zhuǎn)移，莪術(shù)及紅花黃色素均有延長體外凝血時間、裂解血凝塊的功效，有較強的裂解血栓的作用，中藥的破血消癥功效是腫瘤合并血栓形成患者診治的一個新的方向[46-47]。然而，在臨床上是否能將莪術(shù)及紅花黃色素直達血凝塊處而實現(xiàn)直接的裂解作用，還需進一步研究。

4.4 其他治療 研究表明，中醫(yī)針刺療法有活血化瘀、緩解化療對腫瘤患者的免疫抑制的作用，并可有效改善腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，相較于低分子肝素等抗凝藥物的安全性較高[48-49]。此外，中醫(yī)艾灸操作簡便，安全性好，具有抗過敏、抗感染、抗衰老、抗腫瘤及調(diào)理紅細胞免疫等功效[50]。臨床研究表明，麥粒灸有較強的穿透性熱力，且能保持持續(xù)的無菌性炎癥刺激，還能調(diào)節(jié)異常的凝血狀態(tài)[51]；鐘罩灸(血海、腎俞、雙足三里穴) 也可明顯改善腫瘤患者血液高凝狀態(tài)[52]。

5 小 結(jié)

目前，西醫(yī)治療惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的潛在風(fēng)險較多，需要長期監(jiān)測血常規(guī)及凝血功能等指標(biāo)，臨床運用受到了極大的限制。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)以益氣溫陽、活血消癥為主要原則，可采用中藥、艾灸及針灸等治療，安全性高，副反應(yīng)小。尋求行之有效的中醫(yī)、西醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療方案，對于惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的預(yù)防和治療、減少靜脈血栓栓塞、抑制腫瘤進展、減少腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移均具有非常重要的臨床意義。