半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合澤瀉湯治療高血壓的Meta 分析

姚應(yīng)水

（1. 安徽中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校 醫(yī)療系，安徽 蕪湖 241002；2. 皖南醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院/慢性病防制研究所，安徽 蕪湖 241002）

高血壓是常見(jiàn)的慢性病之一，與腦卒中、冠心病等疾病具有高度相關(guān)性，是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。全球約1/3 成人患有高血壓，在過(guò)去的十年里，因血壓升高導(dǎo)致的死亡人數(shù)上升了56.1%。盡管藥物治療已取得長(zhǎng)足進(jìn)展，高血壓仍是全球人口過(guò)早死亡的主要原因[1]。目前，臨床常用的降壓藥中，氨氯地平使用率最高，其次為纈沙坦，降壓有效率均在75%以上，但不良反應(yīng)發(fā)生率總計(jì)10.00%[2]。一項(xiàng)臨床研究指出，纈沙坦聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪均能有效控制高血壓患者血壓變異性，而纈沙坦聯(lián)合氨氯地平在降低血壓和血壓變異性方面作用更強(qiáng)[3]。最新國(guó)際高血壓實(shí)踐指南指出，理想方案是用單片復(fù)方制劑。此外沒(méi)有將立即從二聯(lián)治療過(guò)渡到三聯(lián)療法視為更適宜策略，而是從低劑量二聯(lián)治療轉(zhuǎn)變?yōu)楦邉┝慷?lián)治療，最后才是三聯(lián)療法[4]。盡管學(xué)者們?cè)诟哐獕旱乃幬镏委燁I(lǐng)域取得一些進(jìn)展，西藥的辨證合理應(yīng)用還有很多問(wèn)題亟待解決，中醫(yī)藥對(duì)高血壓病的研究成果受到廣泛關(guān)注，不僅能調(diào)節(jié)機(jī)體平衡，在平穩(wěn)降壓、調(diào)治血壓難控因素、減輕降壓西藥不良反應(yīng)等方面也存在獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。臨床上關(guān)于半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合澤瀉湯治療高血壓的研究日益增多。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為高血壓治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）中，以中文檢索詞“半夏白術(shù)天麻湯”“澤瀉湯”和“高血壓”進(jìn)行檢索。在PubMed、EMBASE 外文數(shù)據(jù)庫(kù)中，以英文檢索詞“hypertension”“Banxia Baizhu Tianma Decoction”“Zexie Decoction” and “randomized controlled trial”進(jìn)行檢索。時(shí)間從建庫(kù)至2020 年12 月7 日。同時(shí)對(duì)納入研究中的相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)搜索。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以“半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合澤瀉湯”為基礎(chǔ)的處方與其它抗高血壓藥相比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；（2）以英文或中文發(fā)表，可獲得全文；（3）可獲得主要結(jié)果指標(biāo)：降壓有效率、血壓等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究未遵循隨機(jī)化；（2）繼發(fā)性高血壓；（3）其它干預(yù)措施，包括八段錦、針灸等；（4）動(dòng)物研究。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組以半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合澤瀉湯或半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合澤瀉湯為主的中醫(yī)藥療法或結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療，對(duì)照組為單純的西醫(yī)治療。

1.3 數(shù)據(jù)提取

兩人進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索、研究選擇和數(shù)據(jù)提取。提取的數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、參與者的年齡和性別、干預(yù)措施、中草藥的名稱、療程、對(duì)照干預(yù)措施的詳細(xì)信息。分歧通過(guò)討論解決，并通過(guò)第三方達(dá)成共識(shí)。

1.4 質(zhì)量評(píng)估

依據(jù) Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究。再參考改良版Jadad 評(píng)分量表[5]對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，從最差的0 分到最高的7 分。被納入的文獻(xiàn)得分須在 1 分以上，1 ～ 3 分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4 ～ 7 分視為相對(duì)較高的質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料將相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其 95%置信區(qū)間（95%CI）表示作為效應(yīng)量。以I2評(píng)估異質(zhì)性大小，若I2≥ 50%，說(shuō)明納入研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。反之使用固定效應(yīng)模型。另外，使用Begg’s的漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略，共初步篩選出188 篇相關(guān)的文章，剔除重復(fù)文獻(xiàn)107 篇，通過(guò)對(duì)標(biāo)題和摘要的篩選排除41 篇，進(jìn)一步通過(guò)仔細(xì)查閱全文后，排除非RCT 研究15 篇，無(wú)法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)2 篇，數(shù)據(jù)有誤2 篇，受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)5 篇。最終納入RCT研究16 篇。具體篩選流程圖，見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入高血壓患者1 698 例，試驗(yàn)組849 例，對(duì)照組849 例，基本特征見(jiàn)表1。5 項(xiàng)研究Jadad 評(píng)分得2 分，其余研究得1 分，都為低質(zhì)量文獻(xiàn)，見(jiàn)表2。

2.3 臨床療效分析

2.3.1 總有效率 該研究共納入16 項(xiàng)RCT，I2＝0.00%，提示納入的研究之間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合澤瀉湯治療高血壓的降壓有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療 （RR ＝1. 23, 95%CI：1.18 ～ 1.28），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Z ＝10.15，P ＜0.001） ，見(jiàn)圖2。

2.3.2 血壓 有12 篇文獻(xiàn)涉及干預(yù)后收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）的變化，且基線中兩組血壓水平無(wú)差異，具有可比性。對(duì)于SBP 研究顯示，各研究存在異質(zhì)性（ P ＜0.001，I2＝91.8%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，試驗(yàn)組高血壓患者SBP 水平低于對(duì)照人群（ WMD ＝-10.41，95%CI：-13.85 ～-6.96），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Z ＝5.92，P ＜0.001），見(jiàn)圖3。同上，試驗(yàn)組高血壓患者DBP 水平低于對(duì)照人群（ WMD ＝-9.23，95%CI：-12.41 ～ -6.06），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Z ＝5.71，P ＜0.001），見(jiàn)圖4。

2.4 敏感性分析

由于納入的研究質(zhì)量偏低，僅有5 項(xiàng)研究的Jadad 評(píng)分為2 分，其余研究得分都是1 分，所以不建議實(shí)施敏感性分析。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對(duì)報(bào)道降壓有效率的16 項(xiàng)研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，繪制 Begg's 漏斗圖，初步觀察各研究分布不對(duì)稱，提示研究可能存在發(fā)表偏倚 （ Z ＝3.38，P ＝0.001），見(jiàn)圖5。

表1 納入研究的基本特征Tab. 1 Basic characteristics of included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab. 2 Quality evaluation of included studies

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig. 1 Flow chart of literature search

圖2 臨床降壓有效率的Meta 分析森林圖Fig. 2 Meta-analysis forest plots of clinical anti-hypertensive efficiency

圖3 臨床降壓SBP 的Meta 分析森林圖Fig. 3 Meta-analysis forest plots of SBP with clinical hypotension

3 討論

半夏白術(shù)天麻湯是清朝醫(yī)學(xué)啟示錄中記載的經(jīng)典中草藥配方，含有半夏、白術(shù)、天麻、陳皮、茯苓、甘草、生姜、紅棗等常用中藥。幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)，半夏白術(shù)天麻湯在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用于治療高血壓相關(guān)癥狀[22]。最常見(jiàn)的癥狀包括頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等，屬于肝陽(yáng)上亢、津液潴留證。根據(jù)中醫(yī)理論，其作用機(jī)理可能是平息肝火、抑肝陽(yáng)亢、散水化痰。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加服半夏白術(shù)天麻湯治療高血壓在血壓療效和中醫(yī)證候療效方面比單純用常規(guī)西藥治療更有效[23]。澤瀉湯由澤瀉、白術(shù)兩味藥組成，出自《金匱要略》，“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”。澤瀉湯具有利水除飲、健脾制水的功效。多項(xiàng)研究證明，其有一定降脂和抗炎作用，可治療高脂血癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化等疾病[24]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉醇提取物能通過(guò)改變大鼠腸道菌群的豐度、多樣性和功能等進(jìn)行脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)[25]。雖然半夏白術(shù)天麻湯治療高血壓的研究較多，但多項(xiàng)的臨床數(shù)據(jù)表明，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合澤瀉湯在高血壓治療中也發(fā)揮一定作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯合澤瀉湯治療可顯著改善眩暈癥患者的眩暈癥狀和血液流變學(xué)指標(biāo)，具有較好的臨床療效[26]。

圖4 臨床降壓DBP 的Meta 分析森林圖Fig. 4 Meta-analysis forest plots of DBP with clinical hypotension

該Meta 研究首次系統(tǒng)評(píng)價(jià)上述兩者藥物聯(lián)合治療高血壓的效果，結(jié)果提示半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合澤瀉湯治療高血壓的降壓有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療，且試驗(yàn)組降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓水平較對(duì)照組更優(yōu)。兩者關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制：半夏白術(shù)天麻湯可以改善腸系膜內(nèi)皮功能障礙及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而抑制一氧化氮（NO）和白細(xì)胞介素-1 的表達(dá)[27]。在降低血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平有良好的效果，還可改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而降低動(dòng)脈壓[28]。澤瀉湯中篩選出的活性成分，作用于高血壓多個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)，可通過(guò)調(diào)節(jié)醛固酮影響鈉吸收，在腎素-血管緊張素系統(tǒng)和NO 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等信號(hào)通路中發(fā)揮降壓作用[29]。

圖5 臨床降壓有效率的Meta 分析漏斗圖Fig. 5 Meta-analysis funnel chart of clinical anti-hypertensive efficacy

該研究雖然表現(xiàn)出聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)，但也存在一些潛在的局限性。首先，語(yǔ)言僅限于漢語(yǔ)或英語(yǔ)，這可能導(dǎo)致選擇偏倚；其次，納入的都是小樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且文獻(xiàn)質(zhì)量較低；最后，不同劑量的中藥、患者的年齡以及高血壓的嚴(yán)重程度可能存在異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)。所以該研究尚需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究予以驗(yàn)證。

4 結(jié)論

半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合澤瀉湯為主的中醫(yī)藥療法或結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療高血壓優(yōu)于單純西醫(yī)療法，有較好的臨床療效。但受限于納入文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，仍需更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。