甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方治療糖尿病周圍神經(jīng)病變48例臨床觀察

盧玩芳　張暢

【摘 要】 目的：觀察甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方對糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的療效及對氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。方法：選取DPN患者96例為研究對象，隨機分為對照組和觀察組各48例。兩組均予DPN常規(guī)治療，對照組予甲鈷胺片口服治療;觀察組在對照組基礎(chǔ)上予復方芪丹方口服治療，兩組均連續(xù)觀察12周。評價并比較兩組治療前后感覺功能、神經(jīng)癥狀及神經(jīng)反射功能。測量雙側(cè)腓腸神經(jīng)感覺傳導速度（SNCV）及腓總神經(jīng)運動傳導速度（MNCV）。檢測兩組超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）的水平。同時比較治療后兩組臨床療效。結(jié)果：觀察組臨床總有效率83.3%，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療后感覺功能、神經(jīng)癥狀及神經(jīng)反射評分較對照組顯著降低（P<0.05），腓腸神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)MNCV較對照組顯著升高（P<0.05）。觀察組治療后MDA血清水平顯著低于對照組（P<0.05），而其SOD、GSH-Px血清水平則顯著高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方治療能有效改善DPN患者臨床癥狀，改善神經(jīng)傳導異常狀態(tài)，提高神經(jīng)傳導速度，其機制可能與抑制患者機體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 復方芪丹方;甲鈷胺;糖尿病周圍神經(jīng)病變;療效;氧化應(yīng)激

【中圖分類號】R587.2 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2021）04-0085-05

Abstract：Objective To observe the effect of mecobalamin combined with Qidan compounds on diabetic peripheral neuropathy（DPN） and its effect on oxidative stress.Methods 96 patients with DPN admitted to Huidong TCM hospital from October 2017 to March 2019 were enrolled in the study.They were randomly divided into observation and control group， with 48 cases in each. Both groups were received conventional treatments such as hypoglycemic， hypotensive， lipid-lowering， and anti-platelet aggregation. The control group received oral administration of mecobalamin tablets. The observation group was given orally Qidan compounds based on the control group. All patients were observed continuously for 12 weeks. Before and after treatment， the Toronto clinical scoring system（TCSS） scores were evaluated. The sensory function， neurological symptoms and neuroreflex function were evaluated and compared before and after treatment. The sensory conduction velocity of bilateral sural nerves was measured. And the sensory conduction velocity（SNCV） and motion conduction speed（MNCV） were tested. The serum concentrations of superoxide orgotein dismutase（SOD）， Glutathione peroxidase （GSH-Px）， and malondialdehyde（MDA） were tested as well. Meanwhile， the clinical efficacy of the two groups after treatment were observed.Results The total effective rate of the observation group was 83.3%， which was significantly different from the control group（60.4%） （P<0.05）. The scores of sensory function， neurological symptoms and neuroreflex in the observation group were lower than the control one（P<0.05）. In the observation group， the SNCV and the common peroneal nerve MNCV were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. The serum MDA level of the observation group was higher than the control group. And the serum SOD and GSH-Px lever were increased more in the observation group than in the control one（P<0.05）.Conclusion Mecobalamin combined with Qidan compounds could effectively improve the clinical symptoms of DPN patients， which could treat with the abnormal state of nerve conduction， and it could also increase the nerve conduction velocity. The mechanism may be related to the inhibition of oxidative stress in patients.

Keywords：Qidan Compounds;Mecobalamin;Diabetic Peripheral Neuropathy;Efficacy;Oxidative Stress

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病神經(jīng)病變最常見的一種形式，病變主要累及外周神經(jīng)，引起病變神經(jīng)所支配的區(qū)域出現(xiàn)感覺、運動、排汗等異常，也是誘發(fā)糖尿病足潰瘍的重要病因之一。DPN的西醫(yī)病機尚不十分明確，治療主要以對癥支持治療為主，因此療效一般，患者在身體、心理健康及生活質(zhì)量均受影響[1]。中醫(yī)藥在緩解DPN臨床癥狀，減輕神經(jīng)損傷，改善神經(jīng)功能上具有獨特優(yōu)勢。復方芪丹方是治療DPN的經(jīng)驗方，臨床上多與甲鈷胺聯(lián)用，療效顯著。因此，本研究旨在觀察甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方對DPN的療效及對氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2019年3月惠東縣中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的DPN患者96例為研究對象，采用求余數(shù)方法隨機分為觀察組和對照組，各48例。對照組男25例，女23例，年齡52～75歲，平均（65.13±8.79）歲，DM病程2～14年，平均（8.23±2.56）年;DPN病程1～4年，平均（2.74±0.91）年。觀察組男27例，女21例，年齡48～72歲，平均（64.76±9.17）歲，DM病程3～12年，平均（7.85±2.79）年;DPN病程0.5～3.5年，平均（2.41±0.65）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 DPN診斷參照《糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識》[2]制定：①在明確診斷DM時或之后出現(xiàn)感覺麻木或疼痛或其他異常等周圍神經(jīng)病變相關(guān)表現(xiàn);②出現(xiàn)典型癥狀，伴溫度覺、壓力覺、踝反射、痛覺、震動覺等5項檢查中任意1項異常，或無典型癥狀，以上5項檢查中有2項異常者;排除其他原因引起的神經(jīng)功能異常，可以診斷為DPN。

1.3 納入標準 ①符合DPN診斷標準;②性別不限，年齡45～75歲;③糖化血紅蛋白≤9%;④自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①DPN伴足部潰瘍或感染者;②頸腰椎病變、腦血管意外、格林巴利等其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變者;③對復方芪丹方中任何藥物成分過敏者;④出現(xiàn)DM急性并發(fā)癥者;⑤精神病患者，或溝通障礙，不能配合正常治療者;⑥妊娠和哺乳婦女。

1.5 治療方法 兩組均予以DPN西醫(yī)基礎(chǔ)治療[2]：包括糖尿病飲食、戒煙限酒及適當運動，并予二甲雙胍片（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規(guī)格：每片0.5g）0.5g，每天3次;阿卡波糖片（拜糖平，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字H19990205，規(guī)格：每片50mg）50mg，每天3次，控制血糖。對照組在基礎(chǔ)治療上予甲鈷胺片（彌可保，衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準字：H21043107，規(guī)格：每片0.5mg）0.5mg，每天3次，口服。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上予復方芪丹方口服，藥用：黃芪30g，丹參15g，三七10g、地龍10g，水蛭9g，雞血藤10g，五味子12g，白芍12g，生地黃20g。以上藥物以水400mL煎服，每日1劑，分早晚2次溫服。中藥飲片由惠東縣中醫(yī)院中藥房提供。兩組均連續(xù)治療12周。

1.6 觀察指標 ①治療前后對兩組分別進行多倫多臨床評分系統(tǒng)（Toronto Clinical Scoring System，TCSS） 評分[3]，評價并比較兩組治療前后感覺功能、神經(jīng)癥狀及神經(jīng)反射功能;其中感覺功能包含大拇趾的位置覺、振動覺、溫度覺、輕觸覺及針刺覺，根據(jù)正常與否計0分或1分，總分5分。神經(jīng)癥狀包含足部乏力、針刺感、疼痛感、麻木感、共濟失調(diào)及上肢相似感覺，根據(jù)正常與否計0分或1分，總分6分。神經(jīng)反射包含膝反射（雙側(cè)），踝反射（雙側(cè)），根據(jù)正常、減弱和消失程度不同，分別計0、1、2分，總分8分;②雙側(cè)腓腸神經(jīng)感覺傳導速度（Sensory conduction velocity，SNCV）及腓總神經(jīng)運動傳導速度（Motion conduction speed，MNCV）使用便攜肌電圖誘發(fā)電位儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，型號：NDI-093）根據(jù)程序提示測量并記錄最終結(jié)果;③分別于治療前后，抽取兩組空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定超氧化物歧化酶（Superoxide orgotein dismutase，SOD），谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase ，GSH-Px），丙二醛（Malondialdehyde，MDA）的含量。

1.7 療效評價 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]制定。顯效：肢體癥狀、體征、深淺感覺明顯改善，NCV較治療前增加≥5m/s;有效：肢體癥狀、體征、深淺感覺有所改善，NCV較治療前提高3～5m/s;無效：肢體癥狀、體征、深淺感覺無改善甚至較前加重，肌電圖無改變。臨床總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件進行分析，計量資料以均數(shù)加減標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床總有效率為83.3%，對照組為60.4%，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組TCSS 評分比較 治療前，TCSS評分顯示，兩組感覺功能、神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者感覺功能、神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射評分明顯低于治療前（P<0.05）;觀察組感覺功能、神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射評分明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV比較 治療前，兩組腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV明顯高于治療前（P<0.05）;觀察組腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV明顯高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組GSH-Px、SOD、MDA比較 治療前，兩組GSH-Px、SOD、MDA比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組GSH-Px、SOD均較治療前顯著升高（P<0.05），但兩組MDA則均較治療前顯著下降（P<0.05）。觀察組治療后GSH-Px、SOD顯著高于對照組（P<0.05），但其MDA則顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

DPN的發(fā)病機制尚未完全明確，目前普遍認為其發(fā)生主要由于糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)，導致三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂，損傷全身微小血管，引起微血管病變，導致神經(jīng)細胞營養(yǎng)供應(yīng)障礙，發(fā)生脫髓鞘病變，而出現(xiàn)神經(jīng)功能的異常[5]。臨床出現(xiàn)肢體末端感覺或運動異常甚至喪失、肢體麻木、疼痛、蟻行感、燒灼感、針刺感等為主要表現(xiàn)，部分病情嚴重者可引起肌肉萎縮、足部潰瘍、壞疽。因此DPN的治療除降糖、降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療外，常使用甲鈷胺等營養(yǎng)神經(jīng)藥物對癥治療。甲鈷胺是維生素B12活性制劑，能促進神經(jīng)軸突再生，并使受損的神經(jīng)元得到一定的修復，是目前臨床上治療DPN最常用的藥物[6]。因此本研究對照組采用甲鈷胺進行對照研究。

DPN根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學“脈痹”“麻木”“血痹”“不仁”“痿癥”等范疇。本病主要在消渴病基礎(chǔ)上發(fā)展而來，消渴病患者多氣陰兩虛，久治不愈，遷延日久，不僅進一步損傷人體正氣，而且引起“久病入絡(luò)”之變?！皻饽苄醒?，氣虛則無力推動血液運行，血行不暢，日久化瘀，瘀阻絡(luò)閉，營養(yǎng)物質(zhì)不能正常運送至四肢肌肉;同時氣陰虧虛，脈絡(luò)空虛，不能濡養(yǎng)四肢肌肉，故見肢體疼痛，麻木不仁等癥狀。本病的病機主要是氣陰兩虛，瘀阻絡(luò)閉，屬本虛標實證，其中氣陰兩虛為本，瘀阻絡(luò)閉為標[7-8]。因此治療以益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)為法。復方芪丹方乃遵循以上病機而設(shè)，方中重用黃芪為君藥，甘溫益氣，補氣而善走周身，補而不滯。現(xiàn)代藥理研究[9]亦顯示黃芪的主要藥理活性成分黃芪甲苷能提高神經(jīng)組織谷胱甘肽過氧化物酶活性，促進神經(jīng)內(nèi)血管新生，從而起到修復神經(jīng)的作用。次用丹參、三七，活血化瘀，祛瘀止痛;藥理研究[10]表明丹參中的主要藥物活性成分丹參素，其具有調(diào)節(jié)血脂，清除自由基，減輕細胞與血管壁黏附性，改善微循環(huán)作用;三七的主要活性成分為三七總皂甙，和丹參素一起聯(lián)合應(yīng)用，可以降低血液黏度，提高纖溶活性，改善微循環(huán)，抑制自由基產(chǎn)生等作用，從而對多末梢神經(jīng)具有很好的保護作用[11]。地龍、水蛭、雞血藤破血逐瘀，搜邪通絡(luò)，通瘀阻之血脈;五味子、白芍、生地黃聯(lián)用不僅能養(yǎng)陰生津，而且酸甘斂陰，舒筋止痛，緩解肢體疼痛等癥狀。雞血藤中含有的雞血藤醇、阿魏酸等成分具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等功效，對糖尿病引起的神經(jīng)病變具有良好的改善作用[12]。一項回顧性用藥規(guī)律研究[13]，歸納和總結(jié)了近30年中醫(yī)藥治療DPN的相關(guān)研究成果，結(jié)果表明黃芪、地龍、丹參、雞血藤、生地黃、白芍、水蛭在治療DPN的中藥中使用頻率排前15名。以上諸藥配伍，共奏益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)之功。本方組方嚴謹，用藥精準，針對DPN病機，直達病所，因而臨床收效良多。本研究將甲鈷胺與復方芪丹方聯(lián)用，治療DPN患者，臨床總有效率可達83.3%，與對照組60.4%相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;同時TCSS評分顯示，觀察組感覺功能、神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射評分與治療前及對照組相比，均顯著降低（P<0.05）;腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV與治療前及對照組比較，顯著升高（P<0.05）。說明甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方治療能有效改善DPN患者臨床癥狀，緩解神經(jīng)傳導異常，提高神經(jīng)傳導速度。

氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷是目前公認的引起糖尿病慢性并發(fā)癥的共同病理機制[14]。糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)，導致三大物質(zhì)代謝紊亂，糖基化終產(chǎn)物、蛋白激酶C等物質(zhì)因旁路代謝途徑激活而在體內(nèi)大量堆積，引起機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導致神經(jīng)損傷，引起DPN[15]。因此，在嚴格降糖、降脂等基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，改善患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，是治療DPN的有效途徑。SOD屬于自由基清除劑，可以對抗自由基損害，促進體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)保持動態(tài)平衡，而對受損細胞具有保護能力，因此血清SOD水平代表機體清除氧化有害物質(zhì)的能力，可以間接評價機體氧自由基水平[16]。MDA屬于脂質(zhì)過氧化物，是氧化損傷的產(chǎn)物，可以評估機體的過氧化物強度。GSH-Px可以分解過氧化氫，還原氧化物，保護細胞膜的結(jié)構(gòu)及功能干擾及損害，其水平的高低可以反應(yīng)機體的抗氧化能力[17]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)復方芪丹方與甲鈷胺聯(lián)合治療12周后，觀察組與單純甲鈷胺對照組比較，血清GSH-Px、SOD水平顯著升高，MDA水平顯著下降，有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。提示甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方治療可以提高DPN患者機體清除氧化損傷產(chǎn)物的能力，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕神經(jīng)損傷，促進神經(jīng)功能修復。

綜上所述，甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方治療能有效改善DPN患者臨床癥狀，改善神經(jīng)傳導異常狀態(tài)，提高神經(jīng)傳導速度，其機制可能與抑制患者機體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

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（收稿日期：2020-08-20 編輯：陶希睿）