李健輝 王琤 鄒龍濤 黎陽 老啟芳 黃冰

摘要：目的 探討經(jīng)化療的腫瘤重癥患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖的危險因素。方法 選取廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院ICU自2018年1月至2021年1月收治的83例經(jīng)化療的腫瘤重癥患者，其中44例發(fā)生應(yīng)激性高血糖（SRH組），39例血糖正常組（N組）。采用單因素分析和多因素logiStic分析對經(jīng)化療的腫瘤重癥患者應(yīng)激性高血糖的危險因素進(jìn)行分析。結(jié)果 經(jīng)單因素分析，顯示：患者身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）<18.5 kg/m2、ICU住院時長、機(jī)械通氣時長、入ICU時白蛋白（ALB）<28g/L、入ICU時前白蛋白（PA）是經(jīng)化療的腫瘤重癥患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖的相關(guān)因素（P<0.15）。多因素logiStic回歸分析提示<18.5 kg/m2和入ICU 時ALB<28g/L是經(jīng)化療的腫瘤重癥患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖的獨(dú)立危險因素。結(jié)論 消瘦和低白蛋白血癥是經(jīng)化療的腫瘤重癥患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖的獨(dú)立危險因素。

關(guān)鍵詞：腫瘤危重癥，應(yīng)激性高血糖

【中圖分類號】R246.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）04-006-02

應(yīng)激性高血糖（StreSS-related hyPerglycaemia，SRH）指人體處于休克、創(chuàng)傷、感染、心腦血管意外等急性生理應(yīng)激狀態(tài)下，以下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)和細(xì)胞因子作用下出現(xiàn)的血糖的短暫升高[1]。這是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制，但長時間的的高血糖狀態(tài)嚴(yán)重影響患者預(yù)后。本研究旨在探討經(jīng)化療的腫瘤重癥患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖的危險因素。

1.資料與方法

1.1 研究對象?回顧性收集廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院ICU自2018年1月至2021年1月收治的化療后的腫瘤患者的臨床資料共83例，其中男性45例，女性38例。年齡18～93歲，平均50.53±13.98歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲;6個內(nèi)月接受過化療的非肝、胰腺惡性腫瘤患者;排除標(biāo)準(zhǔn)：ICU住院時間不足24h;糖尿病患者或入院空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%;有肝和胰腺腫瘤轉(zhuǎn)移者;有肝、胰腺手術(shù)史者;資料不完整者。本研究通過廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。

1.2 分組方法?按患者入住ICU期間是否發(fā)生應(yīng)激性高血糖分為應(yīng)激性高血糖組（SRH組）和血糖正常組（N組）。應(yīng)激性高血糖定義為：既往無糖尿病患者住院期間2次及以上FPG≥7.0mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L[2-3]。

1.2 研究方法?對性別、年齡、APACHE Ⅱ評分、術(shù)后轉(zhuǎn)入、ICU住院時長、機(jī)械通氣時長、貧血、凝血功能異常、ALB、PA、總膽紅素水平（TBIL）等發(fā)生SRH的危險因素進(jìn)行單因素分析和logiStic回歸分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法?應(yīng)用SPSS25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（），組間比較采用t檢驗。不服從正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL，QU）]。分類變量以率（%）表示，比較采用x2檢驗。采用logiStic回歸分析，先行單因素分析，以P<0.15為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行自變量篩選，再行多因素分析。當(dāng)P<0.05時，認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 一般資料?本研究共納入83例患者，其中男性45例（54.2%），女性38例（45.8%）;年齡18～93歲，平均（54.53±13.98）歲，其中年齡≥60歲有32例（38.60%）;實體惡性腫瘤67例（80.7%），血液系統(tǒng)惡性腫瘤16例（19.30%）。（見表1?和表2?）

2.2 兩組患者年齡及性別構(gòu)成比的比較?兩組患者的平均年齡及性別構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。（見表3和表4）

2.3 logiStic回歸分析結(jié)果?經(jīng)化療的腫瘤危重癥患者發(fā)生SRH的單因素分析：對14個指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，顯示：BMI<18.5 kg/m2、ICU住院時長、機(jī)械通氣時長、入ICU時ALB、入ICU時PA等5個指標(biāo)P<0.15，是經(jīng)化療的腫瘤危重癥患者發(fā)生SRH的相關(guān)因素，可納入logiStic回歸方程。（見表5） 經(jīng)化療的腫瘤危重癥患者發(fā)生SRH的多因素logiStic分析：將經(jīng)化療的腫瘤危重癥患者發(fā)生SRH的5個相關(guān)因素作為協(xié)變量放入logiStic回歸模型，以P<0.05作為檢驗水準(zhǔn)。結(jié)果顯示BMI<18.5 kg/m2和入ICU時ALB<28g/L是經(jīng)化療的腫瘤危重癥患者發(fā)生SRH的獨(dú)立危險因素。（見表6）

3.討論

SRH在重癥患者中的發(fā)病率非常高，可能與ICU病房的某些特殊療法相關(guān)：機(jī)械通氣、血管活性藥的輸注、腎臟替代治療、體外循環(huán)和體外生命支持、控制性地體溫、長期約束患者、人工喂養(yǎng)和都被認(rèn)為介導(dǎo)了危重病患者SRH的發(fā)展[4]。本研究收集的所有病例均是經(jīng)化療的惡性腫瘤化患者，腫瘤不斷消耗患者機(jī)體的營養(yǎng)物質(zhì)，經(jīng)過化療，免疫力低下，在疾病的急性期，SRH機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制，可增加患者的生存機(jī)會，但由于SRH長時間的存在，就可能增加了死亡風(fēng)險。

消瘦提示患者有發(fā)生影響不良的風(fēng)險，而營養(yǎng)不良是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥。我國79.4%的腫瘤患者存在不同程度的營養(yǎng)不良[5]。腫瘤患者嚴(yán)重營養(yǎng)不良的會改變葡萄糖代謝，這通常會導(dǎo)致葡萄糖的產(chǎn)生、清除和吸收受損。腫瘤的生長伴隨著慢性得炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)會使患者食欲下降、發(fā)熱，加重營養(yǎng)不良。這種慢性得炎癥還會使腫瘤患者肌肉減少，炎癥信號得得持續(xù)存在打破骨骼肌蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換的平衡，肌肉持續(xù)被消耗。腫瘤的某些治療手段同樣會加重營養(yǎng)不良，化療就是其中之一，化療藥物的不僅會讓患者惡心嘔吐、味覺改變和厭食，還能然干擾正常細(xì)胞的代謝[6]。外科手術(shù)不僅會帶來創(chuàng)傷，消化道腫瘤的手術(shù)還會引起胃潴留、短腸綜合征、營養(yǎng)吸收障礙等并發(fā)癥。有研究指出，發(fā)生嚴(yán)重的營養(yǎng)不良時，葡萄糖吸收受損會導(dǎo)致氧化應(yīng)激[7]。一項關(guān)于235非洲營養(yǎng)不良兒童的研究顯示，雖然SRH的發(fā)病率只有16.6%，但是死亡率卻高達(dá)56.4%[8]。Martin等人開發(fā)了一個癌癥體重減輕分級系統(tǒng)，將體重減輕比率、BMI與生存率聯(lián)系起來[9]，并且發(fā)現(xiàn)體重減輕15%，BMI<20 kg/m2的惡性腫瘤患者中位生存期僅有4.3個月。營養(yǎng)不良使患者抵抗力下降，加重感染等應(yīng)激因子對機(jī)體的刺激，增加SRH的發(fā)生風(fēng)險。正確地評估惡性腫瘤患者的營養(yǎng)風(fēng)險和營養(yǎng)狀況是使其能獲得最佳治療的關(guān)鍵。

肝臟是人體最大的解毒器官，是人體對藥物代謝的主要器官，大部分化療藥物都經(jīng)肝臟清除，化療藥通過各種途徑造成化療相關(guān)性損傷肝損傷（chemotheraPy-aSSociated liver injury，CALI）?；煹闹委熤芷陂L，通常采用聯(lián)合多種不同類別的化療藥物的方案，化療藥物的肝毒性就被疊加起來[10]?；熕幬镌斐筛螕p傷的機(jī)制可能是：1.化療藥物或其代謝產(chǎn)物通過直接的毒性作用干擾肝細(xì)胞的代謝，使其結(jié)構(gòu)被破壞;2.化療藥物充當(dāng)抗原觸發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫使干細(xì)胞壞死;3.因化療藥物的聯(lián)合使用，藥物之間的互相作用使肝臟的解毒功能下降，加重藥物對肝細(xì)胞的毒性。

幾乎所有血漿蛋白都是通過肝臟合成，肝細(xì)胞受損時，蛋白質(zhì)的合成功能下降，人體會血漿蛋白含量會隨之下降。ALB的分子量約為66kDa，半衰期為21天。完全由肝臟合成，是血漿中含量最高的蛋白質(zhì)。低蛋白血癥可能通過促進(jìn)肉芽腫形成和減少膠原合成，從而抑制固有免疫反應(yīng)，從而使患者易患感染和其他術(shù)后并發(fā)癥。有研究指出低白蛋白血癥與化療藥物甲氨蝶呤清除延遲有關(guān)卻引起了高膽紅素血癥，延長患者的住院時間[11]。不論是惡性腫瘤本身或其引起的并發(fā)癥及治療惡性腫瘤的手段都可能引起ALB的減少導(dǎo)致低白蛋白血癥。SPoelStra等人的研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖清除率與血漿白蛋白濃度相關(guān)（r=0.67，P=0.001），營養(yǎng)不良時葡萄糖清除障礙與胰島素敏感性下降有關(guān)[12]。低白蛋白血癥引起葡萄糖代謝的紊亂，可能增加經(jīng)化療的腫瘤重癥患者SRH的發(fā)生率。

綜上所述，消瘦和低白蛋白血癥是經(jīng)化療腫瘤重癥患者發(fā)生SRH的獨(dú)立危險因素。提高SRH的識別率能提高患者的治療效果，改善預(yù)后。本研究樣本量有限，屬于回顧性研究，期待將來出現(xiàn)多中心大樣本的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]KrinSley JS，PreiSer JC，HirSch IB.Safety and efficacy of PerSonalized glycemic control in critically ill PatientS：A 2-year before and after interventional trial[J].Endocr Pract，2017，23（3）：318-330.

[2]張凱，史曉陽，任琛琛，等.非糖尿病患者婦科手術(shù)后并發(fā)應(yīng)激性高血糖的危險因素分析[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2020，29（29）：5391-5394.

[3]趙海燕.ICU危重癥患者應(yīng)激性高血糖影響因素分析[J].創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué)，2019，7（01）：26-27.

[4]SrinivaSan V.StreSS hyPerglycemia in Pediatric critical illneSS：the intenSive care unit addS to the StreSS！[J].J DiabeteS Sci Technol.2012，6（1）：37-47.

[5]Song C，Cao J，Zhang F，et al.Nutritional riSk aSSeSSment by Scored Patient-generated Subjective global aSSeSSment aSSociated with demograPhic characteriSticS in 23，904 common malignant tumorS PatientS[J].Nutr Cancer，2019，71（1）：50-60.

[6]吳國豪.重視惡性腫瘤患者的營養(yǎng)不良及防治[J].中國腫瘤臨床，2014，41（18）：1145-1149.

[7]BandSma RH，SPoelStra MN，Mari A，et al.ImPaired glucoSe abSorPtion ?in children with Severe malnutrition[J].J?Pediatr，2011，158（2）：282

[8]Tumwebaze A，Kiboneka E，Mugalu J，et al.Prevalence and outcome of StreSS hyPerglycaemia among Severely malnouriShed children admitted to Mulago referral and teaching hoSPital in KamPala，Uganda[J].BMC Nutr，2018，4：49.

[9]Martin L，SeneSSe P，GioulbaSaniS I，et al.DiagnoStic criteria for the claSSification of cancer-aSSociated weight loSS[J].J Clin Oncol，2015，33：90-9.

[10]夏林玉，徐衛(wèi)云.乳腺癌化療相關(guān)性肝損傷的研究進(jìn)展[J].西部醫(yī)學(xué)，2017，29（05）：737-740.

[11]ReiSS SN，Buie LW，Adel N，et al.HyPoalbuminemia iS Significantly aSSociated with increaSed clearance time of high doSe methotrexate in PatientS being treated for lymPhoma or leukemia[J].Ann Hematol，2016，95（12）：2009-2015.

[12]SPoelStra MN，Mari A，Mendel M，et al.KwaShiorkor and maraSmuS are both aSSociated with imPaired glucoSe clearance related to Pancreatic β-cell dySfunction[J].MetaboliSm，2012，61（9）：1224-30.

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科?530021;廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院營養(yǎng)科?530021