方金仙 許功軍

金華市第五醫(yī)院，浙江金華，321000

臨床資料患者，男，30歲。因雙小腿皮膚硬化、結(jié)節(jié)2年于2020年3月來(lái)我院就診。2年前無(wú)明顯誘因患者雙小腿脛前出現(xiàn)散在大小不等皮下結(jié)節(jié)，表面呈褐色，無(wú)癢痛，未重視，皮下結(jié)節(jié)逐漸增多、融合，小腿皮膚逐漸變硬，顏色加深呈深褐色。曾在多家醫(yī)院治療，診斷為“硬化性脂膜炎”，予多種藥膏外用，療效欠佳。近2年出現(xiàn)體重減輕，偶有手抖。從事理發(fā)師行業(yè)，有久站史，否認(rèn)吸煙史，否認(rèn)既往內(nèi)分泌疾病史，否認(rèn)家族中類似疾病患者。

體格檢查：消瘦貌，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，心、肺、腹無(wú)明顯異常，雙眼突眼Ⅱ°，雙側(cè)甲狀腺輕度腫大。皮膚科檢查：雙小腿中下段至踝部皮膚表面呈深褐色，色素不均勻，未見(jiàn)橘皮樣改變，觸診皮膚及皮下組織變硬，有結(jié)節(jié)感，皮溫正常，無(wú)壓痛，無(wú)潰瘍，足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸(T3)8.01 nmol/L(正常值1.01～2.48 nmol/L)，甲狀腺素(T4)325.29 nmol/L(正常值69.97～152.52 nmol/L)，促甲狀腺素(TSH)<0.01 mIU/L(正常值0.49～4.91 mUu/L)，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)8.6IU/L(正常值0～1.5 IU/L)；甲狀腺靜態(tài)顯像：彌漫性腫大伴攝锝功能明顯增強(qiáng)；雙下肢血管彩超、自身抗體、免疫球蛋白、補(bǔ)體、腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)、乙肝表面抗原、丙肝及HIV檢測(cè)無(wú)異常。小腿結(jié)節(jié)組織病理示：表皮角化過(guò)度，棘層肥厚，皮突延長(zhǎng)，基底層色素顆粒增多，真皮血管周圍少量淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，膠原纖維間隙明顯增寬，膠原纖維束分離，皮下脂肪組織無(wú)異常(圖 2)，阿辛藍(lán)染色呈陽(yáng)性反應(yīng)(圖 3)。診斷：(1)脛前黏液性水腫；(2)甲狀腺功能亢進(jìn)。

圖1 雙小腿中下段至踝部皮膚表面呈深褐色，色素不均勻，未見(jiàn)橘皮樣改變 圖2 表皮棘層肥厚，皮突延長(zhǎng)，基底層色素顆粒增多，真皮血管周圍少量淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，膠原纖維間隙明顯增寬，膠原纖維束分離(HE，×100) 圖3 阿辛藍(lán)染色陽(yáng)性(×100)

治療：局部外用糖皮質(zhì)激素封包及局部保濕護(hù)理，并轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科治療甲亢，目前仍在隨訪中。

討論脛前黏液性水腫(pretibial myxedema，PM)亦稱甲狀腺毒性黏蛋白沉積癥，是甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Graves 病)的罕見(jiàn)的甲狀腺外表現(xiàn)，常與Graves眼病相關(guān)，少數(shù)見(jiàn)于橋本甲狀腺炎。皮損好發(fā)于脛前和足背，也可發(fā)生在膝、肘、頸部和受壓部位，多雙側(cè)出現(xiàn)，但不對(duì)稱，臨床上分為四型：彌漫性水腫型、斑塊型、結(jié)節(jié)型和象皮型，最常見(jiàn)是彌漫性水腫型和斑塊型，典型皮損表面可呈橘皮樣改變，壓之無(wú)凹陷，可正常皮色、淡紅或棕色。有研究將本病病程分為四個(gè)階段，包括活動(dòng)階段、穩(wěn)定階段、硬化階段及消退階段[1]。硬化期病變表現(xiàn)為干燥、增厚和硬化，無(wú)明顯特征。組織病理可表現(xiàn)為表皮突變平，真皮網(wǎng)狀深層明顯水腫，膠原纖維束被分離，大量黏蛋白沉積而使皮膚明顯增厚，可見(jiàn)淋巴管擴(kuò)張，少量組織細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)；阿辛藍(lán)染色陽(yáng)性[2]。有學(xué)者對(duì)本病皮損行皮膚鏡檢查，發(fā)現(xiàn)在粉紅色或褐色背景上有鱗屑、白色團(tuán)塊和明亮的白線等表現(xiàn)[3]。本例患者有典型甲亢表現(xiàn)，經(jīng)組織病理檢查證實(shí)，結(jié)合皮損特點(diǎn)，脛前黏液性水腫診斷明確，目前正處于病情的硬化階段。

本病發(fā)病機(jī)制尚不清楚。早期認(rèn)為與甲亢的突眼一樣，為自身免疫性疾病的一種表現(xiàn)，長(zhǎng)效甲狀腺刺激因子(LATs)參與激活淋巴細(xì)胞，刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多黏蛋白[4]。后證實(shí)LATs即為促甲狀腺素受體抗體(TRAb)。有研究發(fā)現(xiàn)眼眶和脛前的成纖維細(xì)胞表達(dá)促甲狀腺激素(TSH)受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF1)受體，并被TSH受體敏化的T細(xì)胞和/或TRAb激活，導(dǎo)致Graves眼病和PM中炎癥和浸潤(rùn)過(guò)程[5]。PM中真皮內(nèi)大量透明質(zhì)酸和糖蛋白積聚，引起彌漫性水腫，從而壓迫淋巴管，并可發(fā)展為明顯的淋巴水腫。本病亦可發(fā)生于甲狀腺功能正常者，如靜脈曲張致局部循環(huán)障礙產(chǎn)生淤積性皮炎，而缺氧使透明質(zhì)酸產(chǎn)生增多，產(chǎn)生黏蛋白過(guò)多沉積[6]。臨床上應(yīng)與小腿慢性濕疹、淀粉樣變、結(jié)節(jié)性紅斑、黏液水腫性苔蘚等相鑒別，而處于硬化期的PM，則需與硬皮病、硬化性脂膜炎相鑒別。結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及典型的組織病理表現(xiàn)，不難鑒別。

本病治療上仍存在爭(zhēng)議，據(jù)報(bào)道高達(dá)50%的病例可自行緩解，尤其是在輕癥的病例中[7]。筆者認(rèn)為對(duì)于影響美觀、功能和日常生活的嚴(yán)重患者，則可積極治療。在使用抗甲狀腺藥物的同時(shí)，目前多采用皮損內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素或外用軟膏、系統(tǒng)使用免疫抑制劑等治療。由于透明質(zhì)酸酶能降解皮膚黏蛋白的主要成分透明質(zhì)酸，有學(xué)者用透明質(zhì)酸酶進(jìn)行皮損內(nèi)局部注射，取得滿意的療效[8]，但透明質(zhì)酸酶不能阻斷成纖維細(xì)胞產(chǎn)生黏蛋白，故患者可能需定期接受治療。也有研究用利妥昔單抗和丙種球蛋白治療常規(guī)治療無(wú)效的嚴(yán)重PM，大多數(shù)患者病情得到穩(wěn)定或改善，同時(shí)發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗的療效優(yōu)于丙種球蛋白[9]。