5-氨基酮戊酸光動力法治療宮頸LSIL合并高危HPV感染的臨床效果分析

楊麗云,成樂楠,曹 蕾,程 欣,楊秋云

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在全球女性惡性腫瘤中居于第4位[1]。宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變( SIL)是與宮頸癌密切相關的癌前病變，高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)持續(xù)感染與SIL和子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，并且HR-HPV持續(xù)感染是宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)持續(xù)和進展的獨立危險因素[2]。目前認為宮頸LSIL大多為HR-HPV 一過性感染所致， 60% 病變可自然消退， 30% 病變持續(xù)存在， 約10%的病變 2 年內(nèi)進展為高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)，原則上無須治療，僅隨診觀察[3-4]。宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN1)持續(xù)2年以上，2019版ASCCP指南推薦隨訪，可接受治療[5]。而在實際臨床工作中，面對宮頸LSIL將近40%的病變持續(xù)存在或進展的風險，大部分患者由于心理壓力拒絕隨訪觀察，要求積極治療。除了加強健康教育，更需要尋找一種安全有效的方法來逆轉宮頸LSIL，減輕患者焦慮，以降低宮頸癌發(fā)病率。我院采用光動力治療宮頸LSIL患者88例，療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2019年1月-2020年1月于我院宮頸門診初診的宮頸組織學LSIL患者132例，按照隨機數(shù)字法分為實驗組和對照組。實驗組和對照組的比例為2∶1。實驗組88例，年齡30～46歲，平均(35.11±4.32)歲；對照組44例，年齡30～42歲，平均(34.48±5.43)歲。實驗組病程平均(22±3.22)個月，對照組病程平均(22±3.18)個月，2組患者年齡、病程差異無統(tǒng)計學意義(U=0.894，P>0.05)，具有可比性?；颊呷虢M前均簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準:納入標準即①女性，年齡30～65歲；②初診3個月內(nèi)宮頸組織病理學檢查為LSIL；③既往篩查TCT結果不大于LSIL；④合并高危型HPV感染，病程18～30個月；⑤2年內(nèi)無生育計劃，同意采用安全套避孕；⑤陰道鏡評估充分，鱗柱交界(SCJ)完全可見，有低級別病變表現(xiàn)病變面積不超過2個象限。排除標準：①陰道鏡下病變面積超過2個象限，或有陰道壁及宮頸管延伸；②陰道鏡可觀察到更高級別病變；③患有嚴重的婦科炎癥；④光敏疾病患者；⑤患有嚴重心血管疾病、精神疾患、自身免疫性疾病或免疫抑制；⑥對本研究用藥及藥物成分過敏；⑦有未確診的陰道出血；⑧妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法:實驗組患者給予5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)治療，治療藥物5-氨基酮戊酸試劑(上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，118 mg/支)避光置于-20 ℃冰柜內(nèi)儲存。治療設備：半導體激光治療儀(LD600-C)及LED治療儀(LED-ⅡB)(武漢亞格光電技術股份有限公司)。治療前患者進行陰道鏡評估，宮頸?？谱o士專人管理，根據(jù)病變面積，用溫敏凝膠新鮮配制一定量的20%ALA藥液，將棉條充分蘸取藥液后塞至宮頸管內(nèi)1～2 cm，用薄棉片充分蘸取藥液后覆蓋宮頸表面，敷藥面積超過病變面積1 cm，用避孕套內(nèi)裹紗布填塞陰道，外陰用透明敷貼固定，封包3～4 h 后去除棉片、棉條、紗布及敷貼。將一次性光纖套管套在柱狀光纖外，將光纖插入宮頸內(nèi)口2 cm左右，將LED治療儀接入一次性套管，插入窺陰器內(nèi)，距離宮頸表面2 cm左右，照射時間25 min，波長635 nm，總劑量約80～100 J/cm2。治療期間禁止性生活和盆浴，忌煙酒和勞累。2次治療間隔10～14 d，共治療3次。所有入組患者加入微信群，提前2 d預約檢查治療時間，治療中詳細觀察記錄患者情況，在群里發(fā)布相關健康教育知識，回答患者提出的問題，若有需要，及時和醫(yī)生聯(lián)系。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效：治療后6、12個月隨訪時進行HPV與TCT檢測，TCT、HPV取材均由有資質(zhì)的宮頸?？漆t(yī)生進行。TCT結果≥意義不明確意義的非典型鱗狀細胞(ASC-US)伴HR-HPV陽性、TCT結果≥LSIL伴或不伴HR-HPV陽性、HPV檢測16/18陽性患者行陰道鏡檢查，并在陰道鏡指引下對可疑病變區(qū)域采樣進行組織病理學檢查。細胞學結果顯示宮頸細胞正?；蚪导?，組織學結果顯示無宮頸上皮內(nèi)瘤變?yōu)橛行?。有效?有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。同時記錄2組患者HR-HPV轉陰率。

1.4.2 HPV檢測：采用PCR體外擴增和DNA反向點雜交相結合的DNA芯片技術(試劑盒由深圳亞能生物技術有限公司生產(chǎn))，能夠檢測23種HPV基因型，包括17種高危型：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82。參與本研究的檢驗師均經(jīng)過培訓。

1.4.3 TCT檢測：所有參與本研究閱片的病理科醫(yī)生均經(jīng)過嚴格培訓，診斷結果具有同質(zhì)性。根據(jù)伯塞斯達系統(tǒng)(TBS)分類法進行診斷。主要類型包括：①未見上皮內(nèi)病變及惡性細胞(NILM)；②ASC-US；③非典型鱗狀細胞，不除外高級別病變(ASC-H)；④LSIL；⑤HSIL；⑥鱗狀細胞癌(SCC)；⑦非典型腺細胞，非特異性改變(AGC)；⑧腺癌(AC)等。

2 結果

2.1 2組患者治療效果的比較：治療后6個月及12個月，實驗組治療有效率均高于對照組，2組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后12個月，對照組1例患者陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)高級別病變，經(jīng)組織病理確診后改行切除治療，實驗組未發(fā)現(xiàn)病變進展，見表1。

表1 2組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.2 2組患者HR-HPV轉陰率的比較：治療后6個月及12個月，實驗組HR-HPV轉陰率均高于對照組，2組患者比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 2組患者不良反應情況比較：實驗組有15例患者照光后出現(xiàn)陰道分泌物增多，治療后2～3 d 恢復正常；20例患者可觀察到宮頸表面輕度充血水腫，患者無不適癥狀；7例患者訴小腹輕微脹痛，數(shù)字疼痛評價量表(NRS)評1分，治療結束后無須處理，疼痛自行消失。所有患者未出現(xiàn)出血、感染、潰瘍、瘢痕形成及子宮頸狹窄等。

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，到目前為止仍是女性健康的重大殺手，是一個嚴重的公共衛(wèi)生健康問題。我國每年宮頸癌新發(fā)病例占世界總新發(fā)病例的20%～30%，且以每年2%～3%的速度遞增，并呈年輕化的趨勢。目前已知絕大多數(shù)宮頸癌及癌前病變的發(fā)生與HR-HPV感染有關，其中最常見的類型為HPV16和HPV18型。因此，及時恰當?shù)奶幚鞨R-HPV感染引起的宮頸癌前病變，是防治宮頸癌的重要策略。目前臨床上仍然缺乏有效的清除HR-HPV感染的手段，對于初診的LSIL，指南中推薦以觀察和隨訪為主；對于持續(xù)存在超過2年的LSIL，ASCCP2019版指南推薦基于風險的隨訪，治療可接受。

ALA-PDT已經(jīng)廣泛用于皮膚腫瘤和部分非腫瘤性疾病的治療，并取得了理想的療效。目前關于ALA-PDT治療宮頸病變的報道較少，黃舒婷等[6]的研究顯示光動力治療組的患者治療結束后9個月隨訪時LSIL逆轉率為81.25%,空白對照組僅為33.33%，表明ALA-PDT療法是治療宮頸LSIL的有效手段，創(chuàng)傷小，安全性良好。傅裕等[7]的研究顯示治療結束后9個月隨訪ALA-PDT組患者宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN1)逆轉率達81.30%，遠遠高于對照組的23.10%。本研究中ALA-PDT對于持續(xù)存在的LSIL的清除效果確切，可達84.09%，遠遠高于其自然逆轉率的27.27%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與上述研究結果一致。實驗組所有患者均未出現(xiàn)病情進展，說明ALA-PDT具有安全、有效、無明顯副作用等優(yōu)勢，為早期干預和預防宮頸癌的發(fā)生，保護女性的生育功能提供了重要手段。本研究中采用藥物濃度為20%，治療效果比王秀麗等[8]10%的藥物濃度6個月HR-HPV轉陰率81%、12個月90.5%稍差，可能與本研究入組患者年齡均>30歲有關。有研究發(fā)現(xiàn)，年輕女性LSIL自然逆轉率高于年長女性[9]；Gu等[10]回顧性分析258例經(jīng)PDT治療的LSIL合并HR-HPV感染的患者，發(fā)現(xiàn)219例(84.88%)患者病變完全緩解，其中166例(64.34%)進行HR-HPV檢測結果顯示為陰性，證明PDT不僅可以治愈LSIL，對HR-HPV的清除也有一定的療效。本研究對持續(xù)2年的LSIL患者，在嚴密隨訪12個月時有27.27%的自然逆轉率，證明低風險的LSIL隨訪可行，但前提是患者要有良好的依從性，而對于積極要求治療的患者或持續(xù)HR-HPV感染者，光動力治療效果可靠，相比傳統(tǒng)手術及物理治療的優(yōu)勢在于可直接去除HR-HPV感染所造成的病變組織，又對周圍正常組織沒有損傷，無耐藥性，可重復治療。