靶向藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的效果

李璇　　張國(guó)平　　潘漢成

[摘要] 目的 探討靶向藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的效果。 方法 將2015年1月至2019年1月在我院腫瘤科治療的84例EGFR基因突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組使用全腦放療治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合靶向藥物吉非替尼治療，比較兩組的近期療效、不良反應(yīng)、生存情況、血清因子水平變化。 結(jié)果 觀察組總體及腦轉(zhuǎn)移灶的治療有效率、疾病控制率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，而皮疹脫屑發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組放射性顱內(nèi)高壓、肝功能損傷不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組無(wú)疾病進(jìn)展生存期、總生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，1年生存率高于對(duì)照組，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后MMP-2、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 靶向藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的近期效果良好，能增強(qiáng)放療敏感性，提升殺滅腫瘤效果，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，且不增加不良反應(yīng)，具有積極的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 肺癌腦轉(zhuǎn)移;靶向藥物;吉非替尼;生存時(shí)間;不良反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）12-0095-04

Effect of targeted drugs on brain metastasis of lung cancer

LI Xuan? ?ZHANG Guoping? ?PAN Hancheng

Department of Oncology， the Third People′s Hospital of Jiujiang City in Jiangxi Province， Jiujiang? ?332000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of targeted drugs on brain metastasis of lung cancer. Methods From January 2015 to January 2019， 84 patients with brain metastasis of lung cancer with EGFR gene mutation were randomly divided into two groups. The control group was treated with whole brain radiotherapy. On this basis， the observation group was treated with gefitinib. The short-term curative effect， adverse reactions， survival conditions and changes of serum factors were compared between the two groups. Results The effective rate and the disease control rate in the observation group were significantly higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The incidences of bone marrow suppression and digestive tract reaction in the observation group were lower than those in the control group， but the incidences of skin rash and desquamation were higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as radiation intracranial hypertension and liver function injury between the two groups （P>0.05）. The disease-free survival time， overall survival time and 1-year survival rate in the observation group were significantly longer than those in the control group， while the distant metastasis rate and local recurrence rate in the observation group were significantly lower than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The levels of MMP-2 and MMP-9 in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment，with significant difference（P<0.05）. Conclusion Targeted drugs have a good short-term effect in the treatment of brain metastasis of lung cancer， which can enhance the sensitivity of radiotherapy and enhance the effect of killing tumor， thus prolonging the survival time and inhibiting the recurrence and metastasis of tumor， without increasing adverse reactions. Thus， it has positive clinical significance.

[Key words] Brain metastasis of lung cancer; Targeted drugs; Gefitinib; Survival time; Adverse reaction

肺癌是臨床發(fā)病率最高的惡性腫瘤，20%～50%的肺癌患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，約10%的患者在Ⅰ～Ⅱ期即發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，Ⅲ期伴局部轉(zhuǎn)移的患者接受放化療后仍有20%的患者首先出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[1]。肺癌腦轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不佳，若未得到有效治療，大多患者的生存時(shí)間不足1個(gè)月。但肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療困難，可供選擇的治療方法有限。大多數(shù)化療藥物難以通過(guò)血腦屏障，化療的反應(yīng)率僅為15%～30%，因此化療并非最佳選擇[2]。立體定向放療已被臨床證實(shí)是孤立腦轉(zhuǎn)移灶的有效治療方法，同樣也適用于廣泛腦轉(zhuǎn)移。目前，全腦放療已成為肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間至4～6個(gè)月，但也有明顯缺陷，引發(fā)神經(jīng)認(rèn)知功能減退、放射性壞死等不良反應(yīng)，總體療效無(wú)顯著提高[3]。近年來(lái)，靶向治療藥物表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）在腦轉(zhuǎn)移治療中獲得了較好的療效，對(duì)腦內(nèi)外病灶均有一定控制作用。本研究進(jìn)一步分析靶向藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

將2015年1月至2019年1月在我院腫瘤科治療的84例EGFR基因突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各42例。觀察組男20例，女22例，年齡37～86歲，平均（63.4±10.2）歲，鱗癌32例，腺癌7例，大細(xì)胞癌3例;對(duì)照組男19例，女23例，年齡35～85歲，平均（63.7±10.5）歲，鱗癌32例，腺癌8例，大細(xì)胞癌2例;所有患者均符合《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專(zhuān)家共識(shí)（2016年版）》[4]中原發(fā)性肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)確診為Ⅳ期肺腺癌，分子病理學(xué)檢測(cè)確定有EGFR突變，并符合《中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專(zhuān)家共識(shí)（2017年版）》[5]中肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)有腦轉(zhuǎn)移病灶，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，Karnofsky評(píng)分（KPS）≥60分，既往未使用過(guò)靶向藥物治療;排除合并嚴(yán)重心肝腎疾病、無(wú)法耐受治療、治療依從性差等。兩組的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組使用全腦放療治療，定位和照射時(shí)使用熱塑面膜固定頭部，6 mV-X線（美國(guó)GE公司）等中心水平全腦照射，常規(guī)分割DT 2 Gy/次，DT 40 Gy/20次，5次/周，共治療4周，期間對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶行三維適形推量，90%等劑量曲線包全計(jì)劃靶區(qū)，單次劑量為4～6 Gy，總劑量為16～24 Gy[6]。放療期間對(duì)癥使用甘露醇和地塞米松降低顱內(nèi)壓。在此基礎(chǔ)上，觀察組使用靶向治療藥物吉非替尼治療，吉非替尼片（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100014）吞服，250 mg/次，1次/d，連續(xù)治療4周。兩組均于4周后評(píng)價(jià)療效。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷總體療效及腦轉(zhuǎn)移灶療效[7]。分為完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、穩(wěn)定（Stable disease，SD）、進(jìn)展（Progressive disease，PD）。CR：腫瘤病灶完全消失，維持超過(guò)4個(gè)月;PR：腫瘤病灶縮小超過(guò)50%，維持超過(guò)4個(gè)月;SD：病灶縮小不足50%，或增大不足25%，維持超過(guò)4個(gè)月;PD：病灶增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶。治療有效率（Overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮疹脫屑、放射性顱內(nèi)高壓、肝功能損傷不良反應(yīng)發(fā)生情況;記錄無(wú)疾病進(jìn)展生存期、總生存期，統(tǒng)計(jì)1年生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率;治療前后檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2（Matrix metallopeptidase 2，MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平，抽取靜脈血5 mL，離心后獲得上清液，采用ELISA法，由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供相關(guān)試劑盒檢測(cè)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組總體及腦轉(zhuǎn)移灶的ORR、DCR均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，而皮疹脫屑發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組放射性顱內(nèi)高壓、肝功能損傷不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3兩組生存情況比較

觀察組無(wú)疾病進(jìn)展生存期、總生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，1年生存率高于對(duì)照組，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4兩組治療前后血清MMP-2及MMP-9水平比較

治療后觀察組MMP-2、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

大腦是肺癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位之一，當(dāng)患者發(fā)生劇烈的咳嗽、呼吸運(yùn)動(dòng)后，胸腔壓力明顯增加，腫瘤細(xì)胞可隨血液循環(huán)進(jìn)入顱內(nèi)，在血管終末支停留并定植，造成腦轉(zhuǎn)移瘤[8]。腦轉(zhuǎn)移灶的病理生理研究顯示，轉(zhuǎn)移瘤組織及轉(zhuǎn)移瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度開(kāi)放的鈣激活鉀（KCa）通道可調(diào)節(jié)血腦屏障通透性，通過(guò)促進(jìn)腫瘤與腦組織親和力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向淋巴管方向運(yùn)動(dòng)，最終實(shí)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移[9]。同時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)受體與神經(jīng)元相互作用，也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向腦組織發(fā)展。抑癌基因、癌胚抗原、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9等的異常表達(dá)也與肺癌腦轉(zhuǎn)移相關(guān)[10]。

肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病預(yù)后極差，且臨床缺乏有效治療手段，若未得到有效治療，總體生存時(shí)間不足1個(gè)月。目前，全腦放療是主要的治療方法，以往臨床多采用放化療結(jié)合的方式治療，但化療藥物無(wú)法有效通過(guò)血腦屏障，加之化療明顯的毒副作用，整體療效并不顯著。有研究表明放化療治療的總生存期僅為3.2～7.1個(gè)月[11]。因此，如何提升療效、延長(zhǎng)生存期，是臨床研究的主要方向。

靶向治療是分子研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，通過(guò)某一明確的致癌位點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性藥物設(shè)計(jì)，使藥物與該位點(diǎn)結(jié)合，引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，起到殺滅腫瘤細(xì)胞的效果[12]。目前臨床靶向治療的研究顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生發(fā)展與表皮因子受體的異常表達(dá)密切相關(guān)，EGFR基因突變的肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率明顯高于EGFR野生型患者[13]。在EGFR突變的患者中，首次診斷為肺癌的腦轉(zhuǎn)移率即達(dá)25%，而診斷2年后增至40%[14]，這給靶向治療提供了理論依據(jù)。

相對(duì)于化療藥物，靶向藥物分子質(zhì)量較小，更易通過(guò)血腦屏障，并增強(qiáng)血腦屏障的通透性，促進(jìn)藥物在腦組織內(nèi)吸收，并可與表皮因子受體上的位點(diǎn)特異性結(jié)合，加速癌細(xì)胞的凋亡[15]。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性劑相比，TKIs跨越血腦屏障滲透的能力已被臨床證實(shí)是切實(shí)有效的[16]。吉非替尼是代表性靶向治療藥物之一，屬于第一代EGFR-TKI，其血腦屏障透過(guò)率在1%～3%，盡管其血腦屏障通過(guò)率較差，但其仍具有較好的顱內(nèi)活性。臨床證實(shí)有腦轉(zhuǎn)移的患者腦脊液中吉非替尼的穿透性較強(qiáng)，可能與腫瘤對(duì)血腦屏障的破壞有關(guān)[17]。吉非替尼經(jīng)口服后進(jìn)入體內(nèi)，對(duì)全身及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有治療活性。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，吉非替尼治療后的顱內(nèi)客觀反應(yīng)率為88%，完全緩解率為32%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的中位時(shí)間為14.5個(gè)月，總生存期為21.9個(gè)月，約49%的患者需要挽救性放療[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總體及腦轉(zhuǎn)移灶的ORR、DCR均明顯高于對(duì)照組（P<0.05），提示在全腦放療基礎(chǔ)上應(yīng)用靶向治療，可有效抗腦轉(zhuǎn)移灶，能透過(guò)血腦屏障特異性結(jié)合腫瘤的表皮因子受體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。在不良反應(yīng)方面，觀察組骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，而皮疹脫屑發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05），兩組放射性顱內(nèi)高壓、肝功能損傷不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示于靶向治療具有較強(qiáng)的靶向性，能準(zhǔn)確與腫瘤細(xì)胞上的靶點(diǎn)結(jié)合，對(duì)機(jī)體正常組織功能影響較小，雖然造成皮疹脫屑的發(fā)生率上升，但程度較輕，整體的耐受性、安全性好。觀察組無(wú)疾病進(jìn)展生存期、總生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，1年生存率高于對(duì)照組，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。靶向治療藥物可起到放療增敏作用，全腦放療作用于腫瘤分裂的G2期，靶向藥物與表皮因子受體靶位點(diǎn)結(jié)合是在腫瘤細(xì)胞分裂的G1期，兩者聯(lián)合可對(duì)放療不敏感的S期腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，從而提升放療效果，延長(zhǎng)生存時(shí)間，而放療也能增加血腦屏障通透性，有助于靶向治療藥物的通過(guò)，起到協(xié)同增效作用[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后MMP-2、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。MMP-2、MMP-9均為MMP家族成員，參與細(xì)胞外基質(zhì)代謝，由正常組織細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成、分泌，其表達(dá)的上升與肺癌腦轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為評(píng)估病情的重要指標(biāo)[20]。兩者治療后明顯下降也進(jìn)一步證實(shí)了靶向藥物治療能有效殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制新生血管生成，控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

綜上所述，靶向藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的效果確切，能延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高腫瘤控制效果，值得在臨床推廣使用。

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（收稿日期：2020-09-21）