陳泓靜 聞 麗 王媛媛

（江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇南京210017）

慢性胃炎是由飲食、環(huán)境及自身免疫等多種致病因素引起的慢性胃黏膜炎性病變，為常見病、多發(fā)病[1]。幽門螺桿菌（Hp）是一種S形、微需氧的革蘭陰性菌，《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》指出其是慢性活動(dòng)性胃炎的主要致病菌之一[2]，同時(shí)2014年京都會(huì)議總結(jié)得出Hp感染對(duì)消化不良癥狀具有重要影響[3]。在中醫(yī)學(xué)中，Hp相關(guān)性慢性胃炎消化不良并無明確概念，根據(jù)國際有關(guān)消化不良的定義，可將其歸屬于“胃脘痛”“嘔吐”等范疇。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于消化不良癥狀內(nèi)涵與外延的更新，中醫(yī)在辨證論治功能性消化不良方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)逐漸顯露，故而有必要從中醫(yī)學(xué)角度重新研究中藥對(duì)消化不良的影響，進(jìn)而為臨床提供一線資料。我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)，Hp寄居于胃內(nèi)如邪氣入侵，Hp長(zhǎng)期定植可致脾虛運(yùn)化失司，兼以濕濁、肝郁、痰濁，形成虛實(shí)夾雜之證，其中脾胃濕熱證為Hp相關(guān)性胃病常見證候[4]。既往研究顯示，核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路的激活在Hp相關(guān)性胃炎的發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色，隨著胃黏膜病變的加重，胃黏膜中NF-κB p65表達(dá)增高，且其水平與預(yù)后密切相關(guān)?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，本課題組在結(jié)合前期研究基礎(chǔ)上，得出結(jié)論：清熱除濕、疏肝健脾為治療Hp寄居所致脾胃失調(diào)之大法，由此我們觀察了清胃祛濕湯輔助治療對(duì)此類患者的療效及可能機(jī)制，以期判斷其應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年11月至2019年10月間于我院接受治療的Hp相關(guān)性胃炎消化不良患者116例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，每組58例。治療組58例：男30例，女28例；年齡22～69歲，平均年齡（45.37±5.14）歲；病程11.81個(gè)月～8.41年，平均病程（3.20±0.53）年。對(duì)照組58例：男32例，女26例；年齡23～71歲，平均年齡（46.09±5.24）歲；病程9.30個(gè)月～11.41年，平均病程（3.31±0.59）年。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省第二中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)2017SEZ-018-02）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年頒布的《中醫(yī)消化病診療指南》[5]中的脾胃濕熱證：胃脘痞脹或疼痛，胃脘灼熱，口苦口臭，惡心或嘔吐，大便黏滯或稀溏，舌質(zhì)紅苔黃厚或黃膩，脈滑數(shù)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年日本京都會(huì)議有關(guān)Hp相關(guān)性胃炎達(dá)成的共識(shí)[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 胃鏡檢查提示胃炎，可伴糜爛、萎縮、腸化、異型增生；近1個(gè)月未使用過抗生素、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、鉍劑；具有上腹不適癥狀（疼痛或飽脹不適），持續(xù)時(shí)間為1個(gè)月以上；14C呼氣試驗(yàn)提示Hp陽性；同意簽署本研究知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 胃鏡檢查提示消化性潰瘍、腫瘤等；血液、代謝等其他系統(tǒng)性疾病引起消化不良者；具有心、肝、腎等器質(zhì)性疾病者；具有重疊綜合征者，如合并腸易激綜合征或胃食管反流病等；具有精神疾病，不能決定自己意愿者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予Hp根除四聯(lián)療法。雷貝拉唑腸溶膠囊（珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20050228，規(guī)格：10 mg/粒）口服，每次20 mg，每日2次；阿莫西林膠囊（廣東邦民制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H44022059，規(guī)格：0.25g/粒）口服，每次1000 mg，每日2次；呋喃唑酮（安徽安科恒益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H34021015，規(guī)格：0.1g/粒）口服，每次100 mg，每日2次；膠體果膠鉍（佛山市華普生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20053744，規(guī)格：100 mg/粒）口服，每次100 mg，每日4次。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，給予清胃祛濕湯口服。藥物組成：黨參15g，白術(shù)15g，茵陳15g，枳實(shí)15g，厚樸15g，黃連10g，延胡索15g，蒲公英15g，白花蛇舌草15g，雞內(nèi)金15g，海螵蛸15g，川楝子10g，甘草6g?；梅ǎ呵橹静粫臣影咨?5g、柴胡10g；上腹脹滿加厚樸15g、萊菔子30g；上腹疼痛加延胡索15g、川楝子10g；噯氣呃逆加柿蒂15g、旋覆花10g（包煎）。煎服方法：采用常規(guī)煎煮方法，每日1劑，連續(xù)煎3次，每次取汁150 mL，分早中晚溫服。

2組均治療2周后進(jìn)行療效觀察。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]擬定中醫(yī)證候積分。觀察胃脘脹滿、惡心嘔吐、飲食減少、噯氣泛酸、口干口苦等癥狀、體征的情況，分為無、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分。分別于治療前后記錄2組患者各證候積分并進(jìn)行比較。

3.1.2 炎癥指標(biāo) 2組分別于治療前后在胃鏡下取胃黏膜進(jìn)行病理活檢，采用免疫組化法檢測(cè)白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α，采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法檢測(cè)NF-κB p50、p65 mRNA，采用蛋白質(zhì)定量（BCA）法進(jìn)行NFκB p50、p65蛋白定量測(cè)定，并進(jìn)行比較。

3.1.3 Hp根除率 2組分別于治療前及治療結(jié)束后1個(gè)月采用HUBT-01型Hp檢測(cè)儀（購自深圳中核海得威生物科技有限公司）進(jìn)行14C尿素呼氣試驗(yàn)，以評(píng)估Hp根除情況。Hp根除率=Hp轉(zhuǎn)陰例數(shù)/總例數(shù)×100%。

3.1.4 安全性指標(biāo) 記錄2組患者治療期間所出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3.2 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)14C呼氣試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，胃鏡下示黏膜恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分減少率≥95%者為治愈；14C呼氣試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，胃鏡下病變黏膜范圍較前減少2/3，中醫(yī)證候積分減少率≥75%、＜95%者為顯效；14C呼氣試驗(yàn)陽性，胃鏡下病變黏膜范圍較前減少1/2，中醫(yī)證候積分減少率≥50%、＜75%者為有效；14C呼氣試驗(yàn)陽性，中醫(yī)證候積分減少率＜50%，胃鏡下病變黏膜范圍未較前緩解1/2者為無效。中醫(yī)證候積分減少率＝（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后，2組患者胃脘脹滿、惡心嘔吐、飲食減少、噯氣泛酸、口干口苦各項(xiàng)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.01），且治療組顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。詳見表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 時(shí)間 胃脘脹滿 惡心嘔吐 飲食減少 噯氣泛酸 口干口苦治療前 1.60±0.40 1.58±0.44 1.51±0.50 1.28±0.32 0.94±0.14治療后 0.83±0.19**## 0.81±0.29**## 0.75±0.24**## 0.53±0.12**## 0.20±0.06**##對(duì)照組 58 治療前 1.58±0.33 1.64±0.45 1.57±0.46 1.21±0.29 0.98±0.15治療后 1.07±0.26** 1.10±0.36** 1.09±0.32** 0.92±0.20** 0.43±0.09**治療組 58

3.4.2 2組患者臨床療效比較 治療組58例，治愈19例，顯效24例，有效12例，無效3例，總有效率94.83%；對(duì)照組58例，治愈11例，顯效23例，有效13例，無效11例，總有效率81.03%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P＜0.05），治療組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。

3.4.3 2組 患 者Hp根 除 率 比較 治療組58例，Hp根除率為93.10%（54/58）；對(duì)照組58例，Hp根除率為79.31%（46/58）。2組患者Hp根除率比較具有顯著性差異（P＜0.05），治療組Hp根除率明顯高于對(duì)照組。

3.4.4 2組患者治療前后胃黏膜組織炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 治療后，2組患者IL-1β、IL-8、TNF-α均較治療前顯著下降（P＜0.01），且治療組顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。詳見表2。

3.4.5 2組患者治療前后胃黏膜組織NF-κB p50、p65 mRNA和蛋白表達(dá)比較 治療后，2組患者NF-κB p50、p65 mRNA和蛋白均較治療前顯著下降（P＜0.01），且治療組顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。詳見表3。

3.5 不良反應(yīng)比較 116例患者全部完成試驗(yàn)，且所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后胃黏膜組織炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后胃黏膜組織炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 時(shí)間 IL-1β/（ng/L） IL-8/（pg/mL） TNF-α/（ng/L）治療組 58 治療前 20.68±4.22 353.48±40.69 30.96±4.50治療后 7.28±2.14**## 194.71±20.93**## 11.92±2.16**##對(duì)照組 58 治療前 20.34±4.36 355.39±40.56 31.59±4.36治療后 12.48±3.37** 238.68±28.69** 20.26±3.39**

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后胃黏膜組織NF-κB p50、p65 mRNA和蛋白表達(dá)比較（±s）

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后胃黏膜組織NF-κB p50、p65 mRNA和蛋白表達(dá)比較（±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 時(shí)間 NF-κB p50 mRNANF-κB p50蛋白 NF-κB p65 mRNANF-κB p65蛋白治療組 58 治療前 1.96±0.47 1.64±0.36 3.33±0.67 3.01±0.60治療后 1.08±0.22**## 0.85±0.15**## 1.92±0.27**## 1.75±0.22**##對(duì)照組 58 治療前 1.93±0.44 1.68±0.38 3.26±0.69 2.94±0.62治療后 1.40±0.31** 1.25±0.24** 2.49±0.51** 2.31±0.36**

4 討論

《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》提出將Hp相關(guān)性胃炎作為一種獨(dú)立的疾病，建議Hp感染者即便無消化不良癥狀亦應(yīng)根除Hp[7]。但我國Hp感染人口基數(shù)大，加之Hp菌株的變異及抗生素濫用等因素的影響，傳統(tǒng)治療Hp的方法受到挑戰(zhàn)[8]。中醫(yī)學(xué)在治療本病尤其是逆轉(zhuǎn)病理方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，故研究中藥在Hp相關(guān)性胃炎消化不良中的作用具有實(shí)際臨床意義。

根據(jù)中醫(yī)學(xué)整體觀念、辨證論治的思想，Hp相關(guān)性慢性胃炎病位在胃，與脾、肝等密切相關(guān)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證[9]。慢性胃炎的病因病機(jī)主要為情志失和、飲食不節(jié)、疲勞過度及外邪犯胃等，若患者正氣不足，邪自外來，循人體脈絡(luò)體系由表入里，由局部至全身，致濁毒之邪膠結(jié)于中焦脾胃，進(jìn)而導(dǎo)致中焦脾胃功能紊亂，故在治療上應(yīng)以清熱除濕、疏肝健脾為原則[10]。本研究所選清胃祛濕湯為課題組結(jié)合10余年的臨床經(jīng)驗(yàn)逐漸形成的經(jīng)驗(yàn)效方。方中以黨參、白術(shù)為君藥，健脾益氣、祛寒溫經(jīng)；以枳實(shí)、厚樸為臣藥，相須為用，辛開苦降溫通，可使氣機(jī)暢、痞滿消、疼痛止、大便通；以黃連、茵陳、川楝子、蒲公英、白花蛇舌草、延胡索、雞內(nèi)金、海螵蛸為佐藥，其中延胡索理氣活血、止痛消脹，川楝子清肝泄熱、行氣止痛，二藥合用，可助枳實(shí)、厚樸行氣和胃止痛，蒲公英清熱利濕、解毒殺蟲，白花蛇舌草、茵陳、黃連清熱利濕，雞內(nèi)金消食化滯、收濕斂瘡，海螵蛸制酸止痛；以甘草為使藥，有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、緩急止痛、調(diào)和諸藥之功效。諸藥配伍共奏扶正固本、健脾利濕、清熱解毒、制酸和胃之功，以除病機(jī)之根本[11]。除此之外，本研究在清胃祛濕湯的基礎(chǔ)上根據(jù)患者癥狀，加入白芍、柴胡、厚樸、萊菔子、柿蒂、旋覆花等，體現(xiàn)辨證施治特色。本研究結(jié)果顯示：治療組在Hp根除率、臨床總有效率及中醫(yī)證候積分方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示清胃祛濕湯治療Hp相關(guān)性胃炎療效顯著，可顯著緩解消化不良等不適，改善中醫(yī)臨床癥狀。

既往研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)通路是應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中樞，不僅可維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，還可介導(dǎo)病原特異性應(yīng)答，其家族成員包括c-Rel、RelB、p65、p50、p52[12]。正常生理?xiàng)l件下，NF-κB在細(xì)胞漿中以p50/p65二聚體形式存在，這一異源二聚體亦是其發(fā)揮生物學(xué)功能的主要形式，可與其抑制蛋白IκB結(jié)合，滯留于細(xì)胞漿中且無轉(zhuǎn)錄活性[13-14]。當(dāng)病毒或細(xì)菌等外界刺激因素作用于細(xì)胞后，局部組織內(nèi)炎癥介質(zhì)含量增多，可導(dǎo)致NF-κB的激活，而源于炎癥反應(yīng)激活的NF-κB可使炎癥持續(xù)和放大，從而引起Hp胃炎，同時(shí)二者又可反饋激活I(lǐng)κB激酶復(fù)合物IKKs，后者可磷酸化IκB氨基末端的2個(gè)絲氨酸殘基（Ser32、Ser36）[15]，IκB蛋白從三聚體解離下來，使p50及p65暴露，繼而NF-κB被釋放并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)與目的基因結(jié)合，啟動(dòng)TNF-α、IL-8、IL-1β、Bcl-2等靶基因轉(zhuǎn)錄[16]。FEIGE M H等[17]通過Hp感染胃上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)NF-κB下游炎癥相關(guān)因子如TNF-α、IL-8、IL-1β水平隨病情進(jìn)展不斷升高，形成“瀑布樣效應(yīng)”，加重胃黏膜組織損傷，進(jìn)一步表明NF-κB信號(hào)通路參與Hp感染過程。本研究結(jié)果顯示，治療組患者胃黏膜組織NF-κB p50、p65 mRNA和蛋白表達(dá)以及炎癥反應(yīng)指標(biāo)TNF-α、IL-8、IL-1β水平均顯著低于對(duì)照組，表明清胃祛濕湯能夠抑制NF-κB信號(hào)通路的活化且下調(diào)其下游炎癥因子的表達(dá)，推測(cè)這可能是該方案改善Hp相關(guān)性胃炎患者消化不良癥狀的重要機(jī)制之一。

綜上所述，清胃祛濕湯輔助Hp根除四聯(lián)療法治療可顯著緩解Hp相關(guān)性胃炎消化不良癥狀，其機(jī)理可能與抑制NF-κB炎癥信號(hào)通路的活化及炎癥因子釋放有關(guān)。因本研究樣本量較少，且隨訪時(shí)間較短，可能對(duì)研究結(jié)果可信度造成一定影響，今后將擴(kuò)大樣本量并進(jìn)一步探索其治療機(jī)制。