崔方強(qiáng) 趙文景 王悅芬 蔡 朕 朱向剛 常 崢

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京100010）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因[1-2]。目前治療DN的措施主要有嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂及盡早使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物[3]。近年來(lái)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究中顯示出良好的療效，但僅限于減少蛋白尿發(fā)生率，其腎功能保護(hù)作用有限[4]。研究發(fā)現(xiàn)，微循環(huán)障礙可以引起DN患者腎小球基底膜增厚、系膜細(xì)胞基質(zhì)增生，最終導(dǎo)致腎小球硬化[5]，而改善微循環(huán)障礙可以有效地延緩DN進(jìn)展[6]。中醫(yī)藥在防治DN方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。保腎通絡(luò)方是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)驗(yàn)方，被廣泛應(yīng)用于DN的臨床治療，具有較好的臨床療效[7]。本研究觀察了保腎通絡(luò)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案對(duì)DN氣陰兩虛兼血瘀證患者的臨床療效、腎功能指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)及微循環(huán)障礙指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院就診的DN氣陰兩虛兼血瘀證患者92例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組46例。治療組脫落、剔除2例，最終完成44例，對(duì)照組脫落、剔除3例，最終完成43例。治療組男23例，女21例；平均年齡（53.21±14.28）歲；糖尿病病程（7.34±2.67）年；平均糖化血紅蛋白（8.34±1.65）%；平均收縮壓（134.76±14.69）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），平均舒張壓（78.64±12.62）mmHg。對(duì)照組男22例，女21例；平均年齡（52.16±12.58）歲；糖尿病病程（7.67±2.38）年；平均糖化血紅蛋白（8.64±1.84）%；平均收縮壓（136.53±13.47）mmHg，平均舒張壓（76.52±13.71）mmHg。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞005），具有可比性。本研究通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)2019BL02-037-02）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）》[8]中DN診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照Mogensen診斷分期方法[9]進(jìn)行DN分期。Ⅲ期：排除尿路感染，3次尿標(biāo)本檢測(cè)顯示，尿白蛋白排泄率（UAER）在20～200 μg/min（或30～300 mg/24 h），或尿白蛋白肌酐比（ACR）在30～300 mg/g。Ⅳ期：UAER＞200 μg/min（或300 mg/24 h），或ACR＞300 mg/g，或24 h尿蛋白定量＞0.5g，腎小球?yàn)V過(guò)率下降且不低于15 mL/min。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[10]中氣陰兩虛兼血瘀證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。主證：尿濁、神疲乏力、咽干口燥；次證：頭暈多夢(mèng)、氣短懶言、尿頻尿多、手足心熱、心悸不寧。舌脈：舌體瘦薄，質(zhì)紅或淡紅或淡黯，苔少而干，舌下靜脈迂曲或瘀點(diǎn)瘀斑，脈沉細(xì)無(wú)力或沉弦澀。主證必備，次證具備2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合DN西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和氣陰兩虛兼血瘀證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；DN Mogensen診斷分期為Ⅲ期、Ⅳ期；患者同意本研究治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心、腦、肝、血液系統(tǒng)及腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；合并其他原因引起的慢性腎臟病者，如原發(fā)性腎小球腎炎、泌尿系感染等；急性腎損傷者；血肌酐水平＞3 mg/dL者；合并嚴(yán)重感染者；大量蛋白尿或其他原因?qū)е履δ墚惓Ｕ撸?周內(nèi)應(yīng)用抗凝及抗血小板聚集治療者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)本研究中藥物過(guò)敏者。

1.5 剔除或脫落標(biāo)準(zhǔn) 被誤納入研究，并不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；依從性差，不能嚴(yán)格按照研究方案接受治療者；研究期間聯(lián)合使用對(duì)研究結(jié)果影響較大的藥物者；研究期間發(fā)生嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥，需要緊急治療措施（透析等）者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者；主動(dòng)要求退出研究者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白等糖尿病飲食和降糖、降壓、降脂等基礎(chǔ)治療，控制血糖、血壓、血脂達(dá)標(biāo)并維持穩(wěn)定。若患者合并腎性貧血、代謝性酸中毒、鈣磷代謝紊亂等，予糾正貧血、糾正酸中毒、調(diào)節(jié)鈣磷代謝等對(duì)癥治療。治療方案根據(jù)患者具體情況制定，如患者病情及指標(biāo)出現(xiàn)變化，及時(shí)調(diào)整治療方案。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑保腎通絡(luò)方口服。藥物組成：生黃芪20g，熟地黃20g，菟絲子15g，水蛭3g，鬼箭羽15g，劉寄奴15g，丹參10g，蒼術(shù)10g。煎劑由我院藥劑科制備，每劑水煎200 mL，每日1劑，分2次溫服。

2組患者療程均為3個(gè)月，療程結(jié)束后進(jìn)行療效觀察。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 治療前后檢測(cè)2組患者UAER、24 h尿蛋白定量及血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，以及血液流變學(xué)指標(biāo)（全血黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、血漿黏度）、微循環(huán)障礙指標(biāo)[一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）、6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）]。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[11]于療程結(jié)束后進(jìn)行療效判定。顯效：臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量下降1/2以上；有效：臨床癥狀緩解，24 h尿蛋白定量下降，但未達(dá)到治療前1/2；無(wú)效：臨床癥狀未改善，腎功能無(wú)改善或惡化。

3.3 安全性指標(biāo) 治療前后檢測(cè)2組患者血常規(guī)、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）指標(biāo)以評(píng)價(jià)藥物安全性。

3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，如符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.5 治療結(jié)果

3.5.1 2組患者臨床療效比較 治療組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者臨床療效比較

3.5.2 2組患者治療前后24 h尿蛋白定量、UAER和Scr、BUN水平比較 2組患者治療前后24 h尿蛋白定量組內(nèi)及組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前2組患者UAER和Scr、BUN水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組患者UAER水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后對(duì)照組患者Scr、BUN水平均較治療前明顯升高（P＜0.05）；治療組上述指標(biāo)與治療前比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），且明顯低于對(duì)照組治療后（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3.5.3 2組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前2組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后上述指標(biāo)組內(nèi)及組間比較見(jiàn)表3。

3.5.4 2組患者治療前后微循環(huán)障礙指標(biāo)比較 治療前2組患者NO、ET-1、TXB2、6-Keto-PGF1α等微循環(huán)障礙指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后上述指標(biāo)組內(nèi)及組間比較見(jiàn)表4。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和血清肌酐、尿素氮水平比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和血清肌酐、尿素氮水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 24 h尿蛋白定量/g 尿白蛋白排泄率/（μg/min）血清肌酐/（μmol/L）尿素氮（mmol/L）治療組44 治療前 2.96±1.38 178.75±28.76 154.98±53.76 11.74±1.53 44 治療后 2.02±1.19 67.42±19.03#* 158.97±48.93* 11.68±1.39*對(duì)照組43 治療前 2.99±1.26 173.21±32.91 152.19±62.38 11.47±1.78 43 治療后 2.53±1.31 102.18±21.02# 176.34±57.71# 12.32±1.07#

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s） 單位：mPa/s

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s） 單位：mPa/s

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 全血高切黏度 全血低切黏度 血漿黏度治療組 44 治療前 5.67±0.84 11.63±1.29 2.27±0.75 44 治療后 3.15±0.57#* 7.24±0.78#* 1.03±0.43#*對(duì)照組 43 治療前 5.62±0.76 11.76±1.38 2.29±0.63 43 治療后 4.24±0.49# 9.01±0.73# 1.54±0.51#

表4 治療組與對(duì)照組患者治療前后微循環(huán)障礙指標(biāo)比較（±s）

表4 治療組與對(duì)照組患者治療前后微循環(huán)障礙指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 內(nèi)皮素-1/（pg/L） 血栓素B2/（ng/L） 一氧化氮/（μmol/L） 6-酮-前列腺素F1α/（ng/L）治療組44 治療前 94.76±8.74 82.31±7.42 41.23±6.21 50.37±6.28 44 治療后 70.43±4.64#* 60.34±6.31#* 65.32±5.52#* 78.46±5.42#*對(duì)照組43 治療前 92.18±6.54 82.91±5.87 40.78±7.03 49.41±6.53 43 治療后 80.16±4.38# 71.23±5.43# 53.12±5.37# 63.46±6.51#

3.6 安全性結(jié)果 2組患者治療前后血常規(guī)、肝功能指標(biāo)均無(wú)異常，且未出現(xiàn)與本研究藥物有關(guān)的不良事件。

4 討論

DN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明。多項(xiàng)研究均已證實(shí)，DN患者存在微循環(huán)障礙。DN微循環(huán)障礙主要表現(xiàn)為微血管舒縮功能紊亂、血管壁通透性升高以及血液流變性變化[12]。

DN可歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“尿濁”“關(guān)格”等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)中醫(yī)藥防治DN做了大量的研究，但關(guān)于DN病因病機(jī)尚未形成共識(shí)。全國(guó)名老中醫(yī)張炳厚教授為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科學(xué)術(shù)帶頭人，經(jīng)過(guò)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，認(rèn)為DN的核心病機(jī)為氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀滯，提出補(bǔ)腎活血通絡(luò)為DN的基本治則，并擬定保腎通絡(luò)方。方中黃芪補(bǔ)氣益腎；熟地黃填補(bǔ)腎精；鬼箭羽破瘀清熱；劉寄奴通經(jīng)消濁；菟絲子通澀并具，為腎病之妙藥，其性溫味辛甘，辛以發(fā)散，質(zhì)潤(rùn)而濡，又味甘而澀精固腎，張炳厚曾言“非辛潤(rùn)無(wú)以通絡(luò)脈，非澀精無(wú)以固臟真”；丹參祛瘀生新，其“補(bǔ)血生血，功過(guò)歸、地，調(diào)血斂血，力堪芍藥，逐瘀生新，性倍芎勞”，用之活血補(bǔ)血；“血不利則為水”，水蛭味咸苦，咸走血，苦泄結(jié)，咸苦并行以破血利水，起到血行則水行之效；蒼術(shù)味苦辛，“能健胃安脾，諸濕腫非此不能除”，奏燥濕運(yùn)脾、祛濕化濁之效。全方通澀互施，以通入脈，以澀固精，合以辛潤(rùn)通絡(luò)、蟲(chóng)蟻通絡(luò)，使瘀血得除、絡(luò)脈得通而腎臟得補(bǔ)，精微得固。前期基礎(chǔ)研究已證實(shí)，保腎通絡(luò)方可以降低糖尿病腎病小鼠蛋白尿，保護(hù)腎功能，改善腎臟病理[13]。

微循環(huán)障礙是DN疾病進(jìn)展的重要病理機(jī)制，本研究結(jié)果顯示，保腎通絡(luò)方能夠明顯降低DN患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度水平。微血管舒縮功能紊亂是DN微循環(huán)障礙的主要病理表現(xiàn)之一。ET/NO是一組血管內(nèi)皮因子，能夠收縮血管，而內(nèi)皮細(xì)胞分泌的TXB2、6-Keto-PGF1α為血管活性物質(zhì)，能夠舒張血管，四者共同維持著微血管舒縮功能平衡，其失衡引起的微循環(huán)障礙是DN進(jìn)展的重要機(jī)制[14-15]。本研究結(jié)果顯示，保腎通絡(luò)方可以上調(diào)DN患者血NO、6-Keto-PGF1α水平，下調(diào)ET-1、TXB2水平，減輕DN微血管舒縮功能紊亂，改善微循環(huán)障礙?，F(xiàn)代藥理研究表明，水蛭素可以減輕機(jī)體的高凝血狀態(tài)，改善微循環(huán)障礙[16]；丹參的有效成分丹參酮ⅡA磺酸鈉可減輕DN患者血液流變學(xué)異常，延緩疾病進(jìn)展[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者24 h尿蛋白定量較治療前有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因是患者留取標(biāo)本過(guò)程中存在標(biāo)本量測(cè)量不準(zhǔn)確、標(biāo)本混合不均勻，從而導(dǎo)致試驗(yàn)誤差[18]。治療后對(duì)照組Scr及BUN水平較治療前明顯升高，有病情進(jìn)一步加重的趨勢(shì)，而治療組治療后上述指標(biāo)與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明保腎通絡(luò)方可延緩DN疾病進(jìn)展。

綜上所述，在基礎(chǔ)治療方案干預(yù)的同時(shí)加用保腎通絡(luò)方可以減輕DN患者蛋白尿，改善腎功能，延緩疾病進(jìn)展，其機(jī)制可能與改善DN微循環(huán)障礙有關(guān)，下一步擬對(duì)保腎通絡(luò)方改善DN微循環(huán)的分子機(jī)制做更進(jìn)一步的研究。