鞠新越，賀詩(shī)佳，陳曉玲，孫祥榮

格特隱球菌病是一種由格特隱球菌引起的真菌疾病，發(fā)病率低，僅占全世界隱球菌病例的1%[1]。與新生隱球菌相比，格特隱球菌會(huì)產(chǎn)生更嚴(yán)重的CNS表現(xiàn)，潛在并發(fā)癥如顱內(nèi)壓升高、免疫重建炎癥綜合征(IRIS)、抗真菌藥物耐藥性以及隱孢子蟲等[2]，未及時(shí)治療預(yù)后極差?，F(xiàn)報(bào)道1例格特隱球菌腦膜腦炎的診治過(guò)程如下。

1 病例患者，男，29歲，職業(yè)木工，常年往返廣州-四川兩地工作。因“頭昏8 d，胡言亂語(yǔ)3 h”于2019年4月16日入住我院。患者入院8 d前無(wú)誘因出現(xiàn)頭昏、睡眠增多，伴不規(guī)則發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.0～39.0 ℃，行頭顱MRI示幕上腦積水，口服退熱藥物治療，病情反復(fù)。患者3 h前出現(xiàn)幻覺(jué)、胡言亂語(yǔ)、答不切題、反應(yīng)遲鈍、尚可認(rèn)識(shí)部分家人，行頭顱CT示幕上腦積水,收住入院。既往史：2019年1月因“視物成雙、左眼球活動(dòng)受限”于遂寧市中心醫(yī)院眼科就診，眼底檢查無(wú)異常，口服中藥(具體不詳)治療1個(gè)月后痊愈，我科考慮系患者CSF吸收障礙，腦積水增多導(dǎo)致顱神經(jīng)(展神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng))感染黏連部位有所緩解，癥狀消失；余無(wú)特殊。查體：體溫36.0 ℃，神志譫妄，言語(yǔ)清楚，對(duì)答不切題，理解力、反應(yīng)力、計(jì)算力障礙、定向力部分受損；腦膜刺激征：頸抵抗(+)，Brudzinski征(-)，Kernig征(-)；余神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)明顯異常。輔助檢查：頭顱MRI(圖1A)示幕上腦積水。胸部CT：(1)右肺上葉后段、雙肺下葉感染；(2)右肺上葉尖段炎性小結(jié)節(jié)。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.21×109/L、中性粒細(xì)胞百分比91.1%、淋巴細(xì)胞百分比5.4%；血沉44 mm/h；真菌D-葡聚糖151.8 pg/ml；結(jié)核感染T細(xì)胞γ干擾素釋放實(shí)驗(yàn)示不確定、考慮存在炎癥干擾；發(fā)病8 d腰椎穿刺顱內(nèi)壓明顯升高，CSF常規(guī)示白細(xì)胞升高，以單核為主；CSF生化示白蛋白升高，糖及氯化物輕度降低(表1)；甲狀腺功能、凝血、腎功能、降鈣素原、結(jié)締組織自身免疫抗體、HIV抗體、梅毒抗體均正常?；颊呷朐寒?dāng)日新增右側(cè)肢體無(wú)力持續(xù)5 h后逐漸恢復(fù)，遺留右側(cè)中樞性面舌癱，考慮血管炎繼發(fā)腦梗死。初步診斷結(jié)核性腦膜炎、真菌性腦膜炎均不除外，考慮二者預(yù)后差，初步予實(shí)驗(yàn)性四聯(lián)抗結(jié)核、潑尼松及脫水降顱壓藥物治療。發(fā)病12 d CSF培養(yǎng)(圖2)示格特隱球菌陽(yáng)性，對(duì)5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑均敏感；CSF結(jié)核桿菌DNA(-)。明確診斷：格特隱球菌腦膜腦炎。立即?？菇Y(jié)核藥，予糖皮質(zhì)激素(療程2周)聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體、氟胞嘧啶抗真菌治療(療程4周)。發(fā)病13 d第2次復(fù)查CSF示格特隱球菌(+)。發(fā)病14 d復(fù)查頭顱MRI+MRA+MRV(圖1B)示幕上腦積水，增強(qiáng)后腦膜異常強(qiáng)化，多為腦膜炎，結(jié)核性腦膜炎？(與上次比腦積水無(wú)增加)。發(fā)病30 d復(fù)查頭顱CT(圖1C)示：(1)幕上腦積水(與上次比變化不大)；(2)右側(cè)基底節(jié)、側(cè)腦室前角旁腔隙性腦梗死灶可能性大。病程中多次查顱內(nèi)壓高，神經(jīng)外科會(huì)診考慮CSF總蛋白高，易堵管，無(wú)法腦室腹腔引流，持續(xù)隨訪，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌療程結(jié)束患者好轉(zhuǎn)出院。隨訪半年，發(fā)病2個(gè)月后顱內(nèi)壓及CSF正常，頭顱CT示腦積水較前減輕。復(fù)查3次CSF涂片及培養(yǎng)均未見異常(表1)。

圖1 頭顱影像學(xué)資料。A：發(fā)病1 d頭顱MRI幕上腦積水；B：發(fā)病14 d頭顱MRI：幕上腦積水，增強(qiáng)后腦膜異常強(qiáng)化，考慮腦膜炎,但結(jié)核性腦膜炎不除外；C：發(fā)病30 d(2019年05月08日)頭顱CT：幕上腦積水，右側(cè)基底節(jié)、側(cè)腦室前角旁腔隙性腦梗死灶

表1 CSF常規(guī)、生化、培養(yǎng)的相關(guān)變化病程顱內(nèi)壓(mmH2O)白細(xì)胞(×106/L)單個(gè)核細(xì)胞(%)多個(gè)核細(xì)胞(%)總蛋白(g/L)葡萄糖(mmol/L)氯(mmol/L)乳酸(mmol/L)培養(yǎng)抗真菌+糖皮質(zhì)激素用藥第8d30680466.034.052430.57112.48.63(+)否第13d3309161.039.035290.22110.95.55(+)聯(lián)合第37d70011957.043.027971.00114.94.50(-)抗真菌第57d1783479.021.018251.48122.03.37(-)否第85d1221592.08.09092.07123.72.61(-)否第158d1634——5092.77125.21.77(-)否 注:1mmH2O=0.0098kPa

圖2 CSF培養(yǎng)。A：血平板培養(yǎng)基CSF培養(yǎng)；B：CSF培養(yǎng)4 d后肉眼可見格特隱球菌生長(zhǎng)；C：100倍光鏡下可見格特隱球

2 討論格特隱球菌多見于亞熱帶、熱帶地區(qū)，可從灌木叢類植物等腐木中分離出來(lái)，多感染暴露于危險(xiǎn)因素中免疫功能正常的人群，在豬、狗、海豚等動(dòng)物體內(nèi)也可見感染菌株，但不存在宿主之間直接感染關(guān)系。格特隱球菌感染主要累及肺和CNS，系通過(guò)單孢子或酵母細(xì)胞的吸入進(jìn)入肺組織，然后酵母通過(guò)血行播散方式進(jìn)入CNS，以跨細(xì)胞途徑通過(guò)血-腦屏障的微血管內(nèi)皮細(xì)胞從而引起腦膜、腦實(shí)質(zhì)炎性感染[3]。格特隱球菌還可通過(guò)血管的不同走形在給腦實(shí)質(zhì)供給營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，隨著血流分布到大腦的各個(gè)部位，引起繼發(fā)性腦血管炎性改變，導(dǎo)致繼發(fā)腦梗死。格特隱球菌一旦進(jìn)入CNS就會(huì)充分利用神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺或腎上腺素等)，有助于黑色素的形成(黑色素是隱球菌細(xì)胞壁的組成成分)，從而增強(qiáng)隱球菌對(duì)氧化應(yīng)激和吞噬作用的防御機(jī)制，促使IRIS的發(fā)生[4]。格特隱球菌可引起嚴(yán)重的顱內(nèi)高壓，主要與蛛網(wǎng)膜無(wú)菌性炎癥導(dǎo)致CSF吸收障礙有關(guān)，顱內(nèi)壓過(guò)高有腦疝可能，造成最終預(yù)后不良。IRIS、顱內(nèi)高壓是該疾病的治療難點(diǎn)。本例患者有明確接觸腐木史，以復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)頭痛、精神行為異常、一過(guò)性肢體無(wú)力等臨床表現(xiàn)。結(jié)合病史，可定位于顱神經(jīng)、腦膜、腦實(shí)質(zhì)、腦血管，系格特隱球菌感染累及顱神經(jīng)所致。隨炎癥進(jìn)展蛛網(wǎng)膜顆粒吸收障礙，CSF增多使受累顱神經(jīng)(展神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng))炎癥黏連有所緩解；隨著病原菌血行播散累及腦膜、腦實(shí)質(zhì)、腦血管，相繼出現(xiàn)腦膜刺激征、腦實(shí)質(zhì)受累等頭痛、精神行為異常表現(xiàn)，并繼發(fā)腦血管痙攣、腦梗死等并發(fā)癥。本例早期予糖皮質(zhì)激素抗炎聯(lián)合抗真菌治療，未發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損癥狀，結(jié)局預(yù)后良好。

格特隱球菌腦膜腦炎治療目前無(wú)明確的臨床指南。根據(jù)《2010年美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)隱球菌臨床實(shí)踐指南》[2]推薦：(1)抗真菌治療：兩性霉素B脫氧膽酸鹽(AmBd)或兩性霉素B脂質(zhì)體或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物(ABLC)，療程4～6周；但臨床多案例均優(yōu)先選擇兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶分誘導(dǎo)期、鞏固期治療。(2)顱內(nèi)高壓治療：明確顱內(nèi)高壓者，可每天重復(fù)腰椎穿刺或臨時(shí)經(jīng)皮腰椎穿刺引流，直至CSF壓力和癥狀穩(wěn)定≥2 d；若接受抗真菌及控制顱內(nèi)壓增高的保守措施治療失敗時(shí)，即使處于活動(dòng)性感染期，也可考慮放置永久性腹腔腹膜分流器[5]。但對(duì)于CSF病原菌是否會(huì)進(jìn)一步播散，CSF高蛋白含量是否會(huì)引起分流器堵塞尚無(wú)定論，有研究[6]認(rèn)為分流器置入有增加繼發(fā)腹腔感染可能。(3)IRIS治療：可考慮皮質(zhì)類固醇激素，可有效抑制腦血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A產(chǎn)生，減少血-腦屏障的損傷及蛛網(wǎng)膜炎癥的產(chǎn)生[7]；建議合理療程2～6周，與抗真菌方案同時(shí)進(jìn)行。研究[8]證明，CSF培養(yǎng)2周陽(yáng)性率與死亡率無(wú)關(guān)，血清隱球菌抗原滴度與遠(yuǎn)期死亡率及神經(jīng)功能結(jié)局有關(guān)。若CSF隱球菌抗原滴度≥256，提示遠(yuǎn)期死亡率及神經(jīng)功能預(yù)后不良。本例由于入院體溫持續(xù)正常，忽略了血培養(yǎng)及血清學(xué)相關(guān)檢查。

格特隱球菌腦膜腦炎使用皮質(zhì)類固醇激素可顯著抑制炎癥進(jìn)展，改善腦膜腦炎癥狀，預(yù)防血管炎癥導(dǎo)致的腦梗死。顱高壓考慮主要與真菌感染導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜顆粒吸收障礙有關(guān)，常規(guī)降顱壓治療效果差，如無(wú)嚴(yán)重顱高壓臨床表現(xiàn)，可針對(duì)病因積極抗真菌治療來(lái)改善顱高壓，避免過(guò)多腰椎穿刺減少腦疝發(fā)生幾率。但也同時(shí)存在一定風(fēng)險(xiǎn)，顱腔容積固定，顱內(nèi)壓過(guò)高，有導(dǎo)致大腦局部缺血、壞死可能，嚴(yán)重者形成腦疝。本病例中顱內(nèi)高壓是最復(fù)雜難解的問(wèn)題，希望可以從更多的病例中找到合理解決的方法。