劉 真 殷冬梅 戰(zhàn)思恩 阮祥燕*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院GCP辦公室，北京 100026； 2.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；3.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院檢驗科，北京 100026)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期婦女常見的代謝紊亂性生殖內(nèi)分泌疾病，多表現(xiàn)為肥胖、高雄激素血癥、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和代謝異常等。二甲雙胍(metformin，MET)是指南[1]推薦的用于調(diào)整PCOS患者代謝紊亂的胰島素增敏劑，但因胃腸道常見不良反應和腎功能損害和乳酸酸中毒等嚴重的不良反應而限制了它的使用。短效復方避孕藥(combined oral contraceptive，COC)可以調(diào)整PCOS患者月經(jīng)周期、減輕高雄激素血癥癥狀，但長期使用有導致靜脈血栓的風險，故PCOS患者是否能夠應用COC需評估其風險和獲益[2]。

黃連素又稱小檗堿(berberine，BBR)，能夠減少肥胖，還可通過降低胰島素抵抗、增加胰島素分泌來調(diào)節(jié)糖脂代謝；因其不良反應少且減量后癥狀易緩解，近年來多被用于治療PCOS的研究，但多數(shù)研究納入樣本數(shù)量較小。本文通過Meta分析，對BBR用于PCOS治療的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價，為其臨床合理應用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索 CNKI、萬方數(shù)據(jù)、VIP、 PubMed、ELSEVIER、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，搜集中英文公開發(fā)表的關于BBR單獨或聯(lián)合COC用于PCOS治療的RCT；檢索時限從建庫至 2020 年 6月；中文檢索詞包括：黃連素、小檗堿、多囊卵巢綜合征；英文檢索詞包括：BBR、berberine、huangliansu、 polycystic ovary syndrome、PCOS等。

1.2 納入標準與觀察指標

納入標準：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；依據(jù)2003 Rotterdam 診斷標準[3]明確診斷為PCOS的患者，年齡、病程或病期不限。排除標準：①非中、英文文獻；②重復發(fā)表的研究只采用最新最全的數(shù)據(jù)；③有嚴重心臟疾病或肝腎功能不全、或其他影響研究順利完成的患者；④PCOS診斷不明確的患者。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對；如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：納入研究的基本信息、研究對象的基線特征、干預措施的具體細節(jié)、偏倚風險評價的關鍵要素、所關注的結局指標，采用 Cochrane 偏倚風險評估工具。

將11篇文獻所描述的試驗組和對照組的干預措施分為兩種情況：(1)試驗組采用黃連素治療，對照組采用二甲雙胍治療；(2)試驗組采用黃連素聯(lián)合短效復方避孕藥治療，對照組采用安慰劑聯(lián)合短效復方避孕藥或單獨使用短效復方避孕藥治療。試驗組和對照組的劑量不限，治療周期均為3個月。

干預措施：(1)試驗組給予BBR，對照組給予MET；(2)試驗組給予BBR聯(lián)合COC，對照組給予COC聯(lián)合安慰劑(placebo，PLA)或單獨使用COC。試驗組、對照組的治療劑量不限，療程為3個月。

1.4 觀察指標

(1)治療效果指標：①體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)；②腰臀比(waist-hip ratio，WHR)；③空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)；④空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)IN)；⑤穩(wěn)態(tài)胰島素指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)； ⑥總膽固醇(total cholesterol，TC)；⑦三酰甘油(triglyceride，TG)；⑧高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)；⑨低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)；⑩總睪酮(total testosterone，TT) 。

(2)安全性指標：不良反應發(fā)生例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用 RevMan 5.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料使用均數(shù)差(mean difference，MD)、計數(shù)資料采用相對危險度(risk ratio，RR)為效應分析統(tǒng)計量，各效應量均提供95%CI。納入研究結果之間的異質(zhì)性采用I2表示，當I2≤50%且P≥0.10時，可認為研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應模型；當I2>50%或P<0.10時，可認為研究間具有異質(zhì)性，需進一步分析異質(zhì)性來源，如敏感性分析來減少異質(zhì)性；如無臨床異質(zhì)性，可采用隨機效應模型進行合并。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢出相關文獻389篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11個 RCT[4-14]，共689例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Selection process and result for articals included

2.2 納入研究的文獻基本特征與偏倚風險評價結果

納入研究的文獻基本特征見表1，除文獻[12]采用國內(nèi)建議性的青春期PCOS的診斷標準外，其余文獻PCOS診斷標準均采用2003 Rotterdam診斷標準[3]；偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的文獻基本特征Tab.1 Characteristies of studies included in this systematic review and meta-analysis

續(xù)表1

表2 納入研究的偏倚風險評價結果Tab.2 Quality assessment of included studies

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 對代謝指標的影響

3項研究[4，6-7]比較了BBR與MET對BMI和糖脂代謝指標的影響，除對TC的Meta分析采用隨機效應模型外，對其他指標分析均采用固定效應模型。Meta分析顯示BBR對BMI、FPG和HOMA-IR的改善效果與MET相當(MD=-0.09，95%CI:-0.97～0.80；MD=0.09，95%CI:-0.03～0.21；MD=-0.25，95%CI:-0.58～0.07)；對FIN、TC、HDL-C和LDL-C的改善效果優(yōu)于MET (MD=-1.91，95%CI: -3.56～-0.25；MD=-0.37，95%CI: -0.68～-0.06；MD=-0.15，95%CI:- -0.31～0.00；MD=-0.34，95%CI: -0.56～-0.13)；對TG的改善效果劣于MET (MD=0.11，95%CI: -0.02～0.20)。兩項研究[4，6]比較了BBR與MET對WHR的影響，固定效應模型的Meta分析顯示，BBR對WHR的改善效果優(yōu)于MET(MD=-0.03，95%CI:-0.04～-0.01)，詳見表3。

6項研究[5，9，11-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC對BMI的影響，隨機效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果與單獨使用COC相當(MD=-0.41，95%CI:-1.07～0.24)；5項研究[5，9，11，13-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC對WHR的影響，固定效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨使用COC(MD=-0.03，95%CI:-0.04～-0.03)。7項研究[5，8-9，11-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC對FPG的影響，隨機效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨使用COC(MD=-0.34，95%CI: -0.57～-0.11)。6項研究[5，8-9，11-13]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC對FIN的影響，隨機效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨使用COC(MD=-3.39, 95%CI:-5.16～-1.62)。5項研究[10，11-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC對HOMA-IR的影響，隨機效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨使用COC(MD=-1.12，95%CI:-1.73～-0.51)。7項研究[5，8-11，13-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC對TC、TG的影響，固定效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善TC的效果優(yōu)于單獨使用COC(MD=-0.50，95%CI:-0.58～-0.42)，隨機效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC改善TG的效果優(yōu)于單獨使用COC(MD=-0.23，95%CI:-0.36～-0.11)。5項研究[5，8，10-11,13]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC對HDL-C、LDL-C的影響，固定效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨使用COC(MD=0.11，95%CI:0.09～0.14；MD=-0.43，95%CI: -0.53～-0.33)，詳見表3。

表3 對代謝指標影響的Meta分析結果Tab.3 Meta analysis results of effect on metabolism

2.3.2 對TT的影響

3項研究[4,6,7]比較了BBR與MET對TT的影響，固定效應模型的Meta分析顯示BBR與MET的改善效果相當(MD=-0.13，95%CI: -0.26～0.01)。

5項研究[8,11-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC對TT的影響，隨機效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨使用COC(MD=-0.14，95%CI: -0.25～-0.03)。

2.3.3 不良反應發(fā)生情況

兩項研究[4，6]比較了 BBR 與MET治療PCOS的不良反應發(fā)生例數(shù)，固定效應模型的Meta分析顯示BBR與MET不良反應發(fā)生情況相當(RR=0.58，95%CI:0.32～1.07)。

4項研究[8,10,13-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC治療PCOS的不良反應發(fā)生例數(shù)，固定效應模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC與單獨使用COC的不良反應發(fā)生情況相當(RR=1.85，95%CI: 0.77～4.46)，詳見表4。

表4 對TT和不良反應的Meta分析結果Tab.4 Meta analysis results of effect on TT and ADR

2.3.4 敏感性分析

考慮到糖脂代謝指標和TT可能受年齡因素影響，研究[9]的患者年齡不詳、研究[14]的患者年齡偏大，與納入的其他研究存在臨床異質(zhì)性，剔除兩研究的數(shù)據(jù)后，BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨使用COC比較，各項指標的Meta分析結果均未發(fā)生方向性改變，提示結果比較穩(wěn)定，詳見表5。

表5 敏感性分析結果Tab.5 Sensitivity analyses of the effect on glycolipid metabolism, TT and ADR

3 討論

作為育齡期女性常見的婦科內(nèi)分泌紊亂疾病，目前PCOS的發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，指南[1]建議以對癥治療為主，達到緩解臨床癥狀、解決生育問題、提高生命質(zhì)量的目的；并推薦MET、COC作為對癥治療的首選藥物。黃連素是由黃連、黃柏等中藥中提取的異喹啉類生物堿，臨床具有降糖、降脂等作用。有關BBR的基礎與臨床研究[15]表明，BBR能夠有效地改善2型糖尿病、代謝綜合征患者的糖脂代謝紊亂；是否也能被用來改善PCOS患者的臨床癥狀？

3.1 對代謝指標的影響

BBR通過減輕肝臟脂肪變性并增強能量消耗等多個途徑改善WHR,臨床研究[16]也表明COC聯(lián)合MET能夠有效改善PCOS患者的BMI、糖代謝指標、HDL-C和LDL-C，對TC和TG沒有負面影響，但單獨使用COC卻使TC和TG升高。 BBR和MET同屬胰島素增敏劑、可改善胰島素抵抗、保護胰島細胞，通過促進細胞低密度脂蛋白受體蛋白的表達、介導細胞對脂蛋白的攝取和代謝, 維持血漿 LDL-C在一相對穩(wěn)定的水平[17]，從而改善PCOS患者的糖脂代謝。因此BBR單獨或聯(lián)合使用COC可能有效改善PCOS患者的代謝狀況。本研究結果也顯示BBR或BBR聯(lián)合COC均能有效改善PCOS患者的代謝狀況。

3.2 對TT的影響

高雄激素血癥與PCOS患者胰島素抵抗及代謝綜合征密切相關，采用胰島素增敏劑能降低LH濃度，減少卵巢及腎上腺來源的雄激素合成，降低PCOS患者雄激素水平及活性[18]。臨床研究[19]顯示，COC單獨或聯(lián)合MET均能有效改善PCOS患者的血清TT水平。BBR和MET同屬胰島素增敏劑，因此BBR單獨或聯(lián)合使用COC可能會改善PCOS患者的TT。本研究結果證實BBR與MET對TT的改善效果相當，BBR聯(lián)合COC對PCOS患者的TT改善效果優(yōu)于COC單獨使用。

3.3 藥物不良反應

黃連素在我國應用很久，臨床中一直作為非處方藥使用。李旸[20]應用BBR對患者進行連續(xù)4個月的治療發(fā)現(xiàn)BBR的不良反應輕微，未予特殊處理可自行緩解。本研究結果顯示，BBR與MET和COC對癥治療PCOS時的不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義。但由于當前研究的數(shù)量、質(zhì)量及樣本量的限制，結論尚不確切。

本文的局限性:(1)黃連素為中藥制劑，國外應用較少，納入的人群均來自中國，研究結果對國內(nèi)PCOS患者有一定的參考價值，能否推廣用于他種人群尚不明確；(2)原始研究數(shù)量和樣本量較少、部分研究未說明隨機分配、分配隱藏和盲法，存在選擇、實施、測量等偏倚的中高度風險；(3)限于納入研究的數(shù)量，未進行“漏斗圖”分析發(fā)表偏倚。據(jù)此，BBR改善PCOS患者代謝異常的有效性和安全性仍需高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT進一步驗證。