邢 潔 任竣瑤 張 倩 孫秀靜* 岳 冰 張一駿 李榮雪 朱圣韜 李 鵬 張澍田

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 北京市消化疾病中心 消化疾病癌前病變北京市重點實驗室，北京 100050；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院病理科，北京 100050；3. 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，貴陽 550025)

結(jié)直腸癌作為最常見的腫瘤之一，發(fā)病率逐年增高，根據(jù)全球各國癌癥發(fā)病、死亡和患病數(shù)據(jù)的估計，2018年預(yù)測結(jié)直腸癌全球每年新發(fā)病患者數(shù)達(dá)109.66萬人，死亡人數(shù)約55.13萬人，分別占全部惡性腫瘤的第4位及第5位[1]。結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制中，腺瘤-腺癌途徑最為重要[2]，多數(shù)患者進(jìn)行早期結(jié)直腸病變切除后的5年生存率可達(dá)90%, 晚期病變的生存率則不足10%[3-4]，作為結(jié)直腸癌的癌前病變，結(jié)直腸腺瘤的早期診斷極為關(guān)鍵。

我國自20世紀(jì) 80年代就開始重視對結(jié)直腸癌的篩查,報道[5]顯示，一次性的篩查可以使篩查人群結(jié)直腸癌累積病死率下降14.7%[5]。目前我國對于結(jié)直腸癌的早期篩查一般是針對全體人群進(jìn)行問卷調(diào)查、糞便潛血試驗、腫瘤標(biāo)志物之一或聯(lián)合使用，篩選高危人群，進(jìn)一步行結(jié)腸鏡檢查[6]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，將結(jié)直腸癌的危險因素大致分為社會人口學(xué)因素、遺傳因素及環(huán)境因素，在此基礎(chǔ)上，國內(nèi)外多個研究團(tuán)隊建立了多種結(jié)直腸癌風(fēng)險預(yù)測模型，如Ma等[7]、Yeoh等[8]、Wang等[9]、李嬌元等[10]。結(jié)直腸腺瘤作為結(jié)直腸癌的癌前病變，其危險因素為當(dāng)前研究的熱點，目前有研究者[11]對結(jié)直腸腺瘤進(jìn)行了危險分層，但結(jié)直腸腺瘤的危險因素目前研究結(jié)論不一，本研究目的是為了更好地分析結(jié)直腸腺瘤的危險因素并由此篩選高危人群，以提高結(jié)直腸癌前病變的檢出率，為后續(xù)結(jié)合多項實驗檢查結(jié)果進(jìn)行危險因素分層、篩查高危人群提供數(shù)據(jù)支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，以2013年3月至2014年11月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院接受結(jié)腸鏡檢查者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18歲以上；②既往未接受過結(jié)腸切除手術(shù)；③既往無精神相關(guān)疾??；④既往無家族性腺瘤性息肉病；⑤接受結(jié)腸鏡檢查并簽署檢查知情同意書，在必要時接受組織病理檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺、腎、腦、血液等重要臟器嚴(yán)重疾病；②基本信息不全；③病理診斷為腫瘤性病變；④有結(jié)直腸及其他腫瘤史。共有771例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中有109例患者符合排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共計662例患者納入本研究，其中140例患者經(jīng)病理確診為結(jié)直腸腺瘤入組病例組，另有522例研究對象內(nèi)鏡未見明顯異常，或病理證實為炎性息肉或增生性息肉者，作為對照組(圖1)。調(diào)取并收集入組研究對象的基本信息、既往史、腸鏡檢查結(jié)果、病理報告等相關(guān)資料。本研究符合《赫爾辛基宣言》并獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批件號：2020-P2-290-01)。

圖1 研究對象納入流程圖Fig.1 The flow chart of the participants’ enrollment diagram

1.2 病理診斷

根據(jù)WHO分類消化系統(tǒng)腫瘤(2019版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，由兩名有經(jīng)驗的病理醫(yī)師分別進(jìn)行病理診斷；如果診斷意見不符，經(jīng)過商討后仍不能達(dá)成一致者，則以病變級別較高者為準(zhǔn)(圖2)。

圖2 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)Fig.2 Pathological diagnostic criteria(HE staining, 400×)A: inflammatory polyp; B: hyperplastic polyp; C: adenomatous polyp.

1.3 分組依據(jù)

1) 病例組：結(jié)直腸腺瘤組，在內(nèi)鏡操作中發(fā)現(xiàn)息肉樣病變并經(jīng)活組織病理檢查，證實為腺瘤性息肉者。

2) 對照組：內(nèi)鏡下未見異常者，內(nèi)鏡下未見隆起、息肉等病變者。

非腺瘤性息肉：內(nèi)鏡下提示黏膜隆起或息肉等病變，最終病理診斷為炎性息肉或增生性息肉者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本情況

研究納入的140例結(jié)直腸腺瘤患者中，低級別管狀腺瘤127例(90.7%)，低級別絨毛管狀腺瘤3例(2.1%)，高級別管狀腺瘤4例(2.9%)，高級別絨毛管狀腺瘤1例(0.7%)，傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤5例(3.6%)。腺瘤組平均年齡(57.43±7.86)歲，男性占55.0%，平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為(24.29±3.33) kg/m2；對照組522例研究對象的平均年齡為(55.07±7.40) 歲，男性占43.1%，平均BMI為(24.03±3.43) kg/m2。腺瘤組男性比例高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.298，P=0.012)，而腺瘤組及對照組的BMI的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.819，P=0.413)。兩組患者在一些基礎(chǔ)信息方面(民族、婚姻、教育、勞動強(qiáng)度、收入、腸道清潔度)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在既往患病史方面，腺瘤組與對照組患者既往有便秘、腹瀉、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腫瘤家族史等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腺瘤組和對照組吸煙及飲酒的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[(χ2=8.623,P=0.003)及(χ2=8.238，P=0.004)]。另外，兩組之間在息肉史方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.237，P=0.007)。詳見表1。

表1 結(jié)直腸腺瘤組與對照組基本情況比較Tab.1 The demographic characteristics between the colorectal adenoma and control n (%)]

續(xù)表1

2.2 結(jié)直腸腺瘤性息肉的危險因素

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、性別、吸煙、飲酒、息肉史可能與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生相關(guān)。患者年齡越大，發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的可能性越高(OR=1.044,95%CI:1.017～1.071,P=0.001)。男性較女性更容易發(fā)生結(jié)直腸腺瘤(OR=0.620; 95%CI: 0.426～0.902,P=0.013)。吸煙、飲酒會增加發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的可能性[(OR=1.956; 95%CI:1.243～3.078),P=0.004和(OR=1.739; 95%CI:1.189～2.544),P=0.004)]。另外，息肉史(OR=1.917; 95%CI:1.186～3.099),P=0.008)也同結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生具有相關(guān)性。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在多種因素共同作用下，年齡(OR=1.052,95%CI:1.024～1.080,P<0.001)、吸煙(OR=1.792,95%CI:1.093～2.938,P=0.021)、飲酒(OR=1.625, 95%CI:1.074～2.459,P=0.022)對結(jié)直腸腺瘤性息肉有影響，而性別及個人息肉史的影響不明顯。年齡、吸煙、飲酒為結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的獨立危險因素,詳見表2。根據(jù)多因素Logistic回歸繪制列線圖(圖2)，并利用Bootstrap方法對列線圖進(jìn)行驗證(圖3)，結(jié)果顯示列線圖的C-index為0.641。

圖2 多因素Logistic回歸模型的列線圖Fig.2 Nomogram of the multivariate Logistic regression model

圖3 列線圖驗證曲線Fig.3 Calibration of the nomogram

表2 結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的單因素及多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果Tab.2 Univariate and multivariate Logistic regression model analysis on the risk factors of colorectal adenoma

3 討論

結(jié)直腸癌作為我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，其發(fā)病機(jī)制可能與雌激素、鈣及維生素D水平、次級膽汁酸、高脂、高蛋白、低纖維飲食及肥胖等相關(guān)[13-14]。結(jié)直腸癌的相關(guān)轉(zhuǎn)化途徑主要分為3種：經(jīng)典的腺瘤-腺癌轉(zhuǎn)化途徑，denovo途徑和炎-癌途徑，其中以腺瘤-腺癌途徑最為重要。有相關(guān)文獻(xiàn)[15]指出，85%～90%(甚至更高)的結(jié)直腸癌是由結(jié)直腸腺瘤轉(zhuǎn)化而來,作為結(jié)直腸癌最主要的癌前疾病，尤其是進(jìn)展性腺瘤，早期干預(yù)可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率，提高患者生存質(zhì)量，減少我國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)負(fù)擔(dān)。進(jìn)展性腺瘤是具備以下3項條件之一者：①腺瘤長徑≥10 mm；②絨毛狀腺瘤或混合性腺瘤而絨毛狀結(jié)構(gòu)超過25%；③伴有高級別上皮內(nèi)瘤變。本次研究通過對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化門診就診的經(jīng)病理診斷證實為結(jié)直腸腺瘤患者的年齡、性別、個人史、既往史及家族史等要素進(jìn)行統(tǒng)計分析，初步分析了結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險因素。

國外相關(guān)研究[16]顯示，結(jié)直腸腺瘤的患病率與年齡存在相關(guān)性，有研究[17-18]證實隨著年齡增加，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也在增加；類似，本次研究中采用多因素回歸分析后得出年齡為結(jié)直腸腺瘤發(fā)病的獨立危險因素，可能同結(jié)直腸腺瘤與結(jié)直腸腺癌的發(fā)展相關(guān)。但近年來小于50歲的結(jié)直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢[17]，同年齡的相關(guān)性需增加樣本量進(jìn)一步證實。

既往有文獻(xiàn)[19]指出腺瘤性息肉的發(fā)生與吸煙有關(guān)。同時國外也有研究[20]證實，吸煙對結(jié)直腸腺瘤-癌序列的主要影響發(fā)生在腺瘤形成和原位癌發(fā)展的早期階段，與本次研究所得的結(jié)果相似，吸煙是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的獨立危險因素之一，若對該因素加以干預(yù)，可能會對結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生起到一定的保護(hù)作用。國外有綜述[21]指出，作為結(jié)直腸腺瘤中的一種，無蒂鋸齒樣病變的危險因素可能包括結(jié)直腸癌家族史、吸煙、飲酒。本文以結(jié)直腸腺瘤這個更大總體作為研究對象，也相應(yīng)得出了類似的結(jié)論，吸煙、飲酒為發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的獨立危險因素。一項薈萃分析[22]指出，每日乙醇攝入量>25 g時，結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病率會增加。有研究[23]把多項觀察性研究所得的病例組及對照組進(jìn)行薈萃分析后，將所有飲酒者與非飲酒者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤的相對危險度在病例對照研究中分別為OR=1.17，95%CI：1.11～1.22，在嵌套病例對照研究中分別為OR=1.08，95%CI：0.88～1.33。同時有一致的證據(jù)[23]表明，吸煙、乙醇攝入與結(jié)直腸癌的關(guān)系相較而言，同癌前病變的關(guān)系更為密切，因此吸煙、飲酒可能與結(jié)直腸癌早期發(fā)生過程密切相關(guān)，同樣本研究也提示，吸煙、飲酒與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生存在明顯的關(guān)聯(lián)性。針對患者既往的息肉檢出史，目前國際指南建議低?；颊呖擅?～10年復(fù)查，針對高?；颊邉t應(yīng)當(dāng)每3年進(jìn)行1次復(fù)查。但是臨床上通常在進(jìn)行結(jié)腸息肉切除術(shù)后建議患者1年內(nèi)復(fù)查，并根據(jù)病變情況及腸道準(zhǔn)備情況適當(dāng)?shù)目s短復(fù)查時間[24]，此類經(jīng)驗也符合本次得出的息肉史同結(jié)直腸腺瘤發(fā)生具有相關(guān)性的結(jié)論。

本次研究涉及到BMI同結(jié)直腸腺瘤之間的相關(guān)性，同韓國的一項橫斷面研究報告[25]所得的結(jié)論相近，BMI與發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險無明顯關(guān)聯(lián)，同時該研究得出即使在BMI正常的個體中，中心性肥胖也是結(jié)直腸腺瘤發(fā)展的重要危險因素，即腹部肥胖與結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險增加有關(guān)。該文獻(xiàn)提供了一種假設(shè)，即中心性肥胖是預(yù)測結(jié)直腸腺瘤發(fā)展的獨立危險因素。曾有多項前瞻性研究[26-27]得出肥胖為結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險因素之一的結(jié)論，同時有研究者指出[28-29],高乙醇三酰甘油血癥和高膽固醇血癥(高脂血癥)與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生有明顯相關(guān)性。本研究未證實BMI與發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險，可能與納入患者的BMI范圍存在偏倚，尚未存在足夠肥胖(滿足BMI>28 kg/m2)的研究對象有關(guān)，因此后續(xù)的試驗研究可針對該方面完善并詳細(xì)展開，明確具體的衡量肥胖的最可靠指標(biāo)同結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的相關(guān)性。

雖然有研究[30]顯示,糖尿病同結(jié)直腸腺瘤存在顯著關(guān)聯(lián)，但本研究中尚未得到一致結(jié)論；而對于高血壓與結(jié)直腸腺瘤的關(guān)系，包括本次研究，尚未有足夠的依據(jù)證實高血壓同結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)性，但有研究[31]指出高血壓可作為預(yù)測結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。對于以上情況，尚需擴(kuò)大樣本量或變更研究方法進(jìn)一步證實。

國外多項研究[32-34]表明，結(jié)腸鏡作為一項有創(chuàng)操作，醫(yī)療及隨訪成本相對較高，如果能夠?qū)Ω呶Ｈ巳哼M(jìn)行有針對性的篩查，可以避免醫(yī)療資源的浪費，提高腺瘤的檢出率。借助本次研究所得的結(jié)論，年齡、吸煙、飲酒可作為篩選結(jié)直腸腺瘤高危人群的依據(jù)，據(jù)此有針對性地進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，可以大幅度降低醫(yī)療成本，提高結(jié)直腸癌前病變的檢出率，同時對吸煙、酗酒等不良生活習(xí)慣予以健康宣教，可能會減少尤其是年齡偏大人群的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的風(fēng)險。

本次研究存在一定的局限性。首先研究采用回顧性的分析方法，收集資料有限且容易產(chǎn)生選擇偏倚及回憶偏倚，影響數(shù)據(jù)的可靠性，而前瞻性研究可以更好地彌補(bǔ)這些缺陷，但需權(quán)衡成本-效益比。其次，目前腺瘤檢出率約20%～40%，故研究納入的結(jié)直腸腺瘤組的樣本量與對照組樣本量存在不平衡的現(xiàn)象，會導(dǎo)致統(tǒng)計效能的下降。另外，本次試驗納入的研究對象多為北京市本地及周邊地區(qū)的人群，可能所得的危險因素與實際的中國整體人群的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險因素存在代表性的差異，因此要擴(kuò)大納入人群范圍，結(jié)合多地醫(yī)院的研究結(jié)果，提高樣本人群的代表性。同時進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、量化所納入的危險因素可能會有助于結(jié)直腸腺瘤發(fā)生高危人群的精確篩選。