李桂鳳 鐘美容 楊麗嵐 劉旭東

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝病科，南寧市 530011，電子郵箱：1846330482@qq.com)

肝衰竭是肝病患者中常見的臨床綜合征，病死率極高，是肝病患者死亡的重要原因[1]。人工肝支持系統(tǒng)是治療肝衰竭的有效方法，也是肝移植的橋梁[2]，其中雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)可作為替代血漿置換的新模式[3]，成為治療重型肝病的理想途徑之一[4-7]。DPMAS是一種不依賴血漿的組合型人工肝治療模式，其聯(lián)合應(yīng)用新型膽紅素吸附柱和血液灌流器兩種樹脂吸附柱。膽紅素吸附柱可特異性吸附膽紅素、膽汁酸，而血液灌流器可吸附中大分子毒素、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及膽紅素。經(jīng)DPMAS治療肝衰竭患者的總膽紅素下降超40%[8-9]，其為肝細(xì)胞再生、肝功能恢復(fù)創(chuàng)造有利條件，贏得治療的寶貴時間，是治療肝衰竭的有效方法。

然而，目前使用DPMAS治療時預(yù)沖管路的方法仍存在著較高的凝血發(fā)生風(fēng)險。為預(yù)防體外循環(huán)凝血，治療時常采用普通肝素和低分子肝素抗凝，但這可導(dǎo)致高危出血傾向患者出血并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)10%～30%[10-11]。因此，肝素的應(yīng)用原則是在保證治療順利的前提下，盡量少使用[12-14]。由于肝衰竭患者普遍處于低凝狀態(tài)，且凝血功能存在差異，故選擇合適的個體化抗凝劑量進行治療尤為重要。2020年1～6月我們對行個體化抗凝DPMAS治療的患者應(yīng)用改良預(yù)沖法，提高了預(yù)沖效果，降低了凝血發(fā)生率，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院治療的97例肝衰竭患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合《肝功能衰竭診療指南(2018年版)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[1]；年齡≥18歲；患者及家屬知情同意，自愿參與本次研究并能配合治療；生命體征平穩(wěn)，神志清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重性活動性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血者；對肝素、魚精蛋白以及血漿過敏者；循環(huán)功能衰竭者；中重度貧血者；電解質(zhì)紊亂者；妊娠晚期。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組48例和對照組49例。觀察組男性28 例、女性20例，年齡40～60(51.9±12.8)歲；原發(fā)病為急性肝炎20例、慢性肝炎10例 、肝硬化18例；病情嚴(yán)重程度[15]為輕度15例、中度22例、重度11例 。對照組中男性25例、女性24例，年齡為40～60(49.8±12.8)歲；原發(fā)病為急性肝炎18例、慢性肝炎11例、肝硬化20例；病情嚴(yán)重程度為輕度14例、中度24例、重度11例。兩組患者年齡、性別、原發(fā)病以及病情輕重程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。兩組患者治療前均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 DPMAS治療方法：兩組均進行人工肝雙重血漿分子吸附術(shù)治療。采用股靜脈留置雙腔管建立血流通路，使用北京偉力新世紀(jì)科技發(fā)展股份有限公司W(wǎng)LXGX8888型血液凈化-人工肝支持系統(tǒng)、意大利貝爾克有限公司MPS05型血漿分離器，珠海健帆醫(yī)用生物材料有限公司一次性 BS330膽紅素吸附柱及一次性HA330-Ⅱ型樹脂血液灌流器，寧波天益醫(yī)療器械股份有限公司的體外循環(huán)管路。治療時間平均3 h/次，血流量為100～130 mL/min，分漿率為20%～22%，血漿吸附量為5 400 mL，根據(jù)患者病情3～4 d治療1次，治療次數(shù)2～6(4.06±0.03)次。治療前給予地塞米松5 mg靜脈注射以預(yù)防過敏。

1.2.2 管路預(yù)沖方法

1.2.2.1 對照組：采用傳統(tǒng)預(yù)沖方法。即先向HA330-Ⅱ灌流器柱體中加入普通肝素100 mg，在BS330膽紅素吸附器柱體中加入普通肝素50 mg，分別搖勻后靜置20～30 min，使其充分肝素化。用含肝素(15～20 mg/500 mL)的生理鹽水2 000 mL作為預(yù)沖液，預(yù)沖時血液泵流速100～120 mL/min，血漿泵流速30～40 mL/min。依次對血漿分離器、BS330膽紅素吸附柱、HA330-Ⅱ灌流器進行排氣沖洗管路，浸泡10～30 min，最后用無肝素生理鹽水1 000 mL沖入管路及濾器中，排出其中含肝素的生理鹽水后引血上機。

1.2.2.2 觀察組：采取改良式預(yù)沖法。即先向HA330-Ⅱ灌流器柱體中加入普通肝素100 mg，在BS330膽紅素吸附器柱體中加入普通肝素50 mg，分別搖勻后靜置20～30 min，使其充分肝素化。用含肝素(15～20 mg/500 mL)的生理鹽水2 000 mL作為預(yù)沖液，預(yù)沖時血液泵流速100～120 mL/min，血漿泵流速30～40 mL/min。按照“先吸附后灌流”的模式用連接管將BS330膽紅素吸附柱與HA330-Ⅱ灌流器串聯(lián)接好；將動靜脈管路分別與血漿分離器動靜脈端連接，即開始預(yù)沖；待分離器及管路排完氣充滿預(yù)沖液后，將出漿管出漿端與BS330膽紅素吸附柱動脈端相連，緩慢預(yù)沖并排氣，浸泡10～30 min；最后用無肝素生理鹽水1 000 mL沖入管路及濾器中，排出其中含肝素的生理鹽水后引血上機。

1.2.3 抗凝法：兩組均采用個體化抗凝法，上機時開始給予濃度為5 mg/mL的肝素生理鹽水微泵泵入，泵入速度為2 mL/h，上機30 min、60 min、90 min后分別從管路靜脈端取靜脈血2 mL送檢驗科檢測凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)、活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)。根據(jù)PT、PTA、APTT和血漿分離順暢情況，及時調(diào)整肝素用量，使APTT保持在比正常對照值延長40%～80%的范圍內(nèi)[16]，如APTT比正常對照值延長<40%則泵入肝素鹽水3mL/h，APTT比正常對照值延長>80%則停止肝素使用，并于下機前60 min停用肝素鹽水。

1.3 觀察指標(biāo) (1)于首次治療上機前及末次治療下機時，測定患者的肝功能(ALT、AST、ALP、總膽紅素)，以評估兩種預(yù)沖方法的DPMAS治療效果。(2)于首次治療上機前以及末次治療下機時，測定凝血功能指標(biāo)(PT、APTT、PTA)。(3)觀察DPMAS治療過程中，兩組患者在動脈壓以及靜脈壓均處于安全運行值內(nèi)的情況下體外循環(huán)通路中靜脈壺和動脈壺凝血的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后肝功能比較 治療上機前兩組的ALT、AST、ALP、總膽紅素水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；治療下機后兩組肝功能指標(biāo)水平均降低，且觀察組的指標(biāo)低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組肝功能的比較(±s)

組別nALP(U/L)治療上機前治療下機后t值P值總膽紅素(μmol/L)治療上機前治療下機后t值P值對照組4945.29±8.1618.45±4.5620.099<0.001355.4±91.7231.1±74.07.384<0.001觀察組4847.22±5.1610.17±4.8636.387<0.001354.9±90.4200.4±70.59.373<0.001 t值1.389 8.6550.0272.091P值0.170<0.0010.9800.039

2.2 兩組治療前后凝血功能情況的比較 兩組治療前后的凝血功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，治療后觀察組的PT、APTT、PTA均較對照組延長(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后凝血功能比較(±s)

2.3 兩組治療時體外循環(huán)通路凝血情況的比較 觀察組體外循環(huán)通路的靜脈壺凝血發(fā)生率低于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療時體外循環(huán)通路的凝血發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

DPMAS為人工肝支持系統(tǒng)，其聯(lián)合采用中性大孔樹脂(HA330-Ⅱ)和離子交換樹脂(BS330)兩種吸附劑，從而增加體內(nèi)各種毒素的清除能力,具有對血漿體積耗費少的特點，不僅能有效清除肝內(nèi)毒素并降低炎性因子水平，還能促進肝細(xì)胞的再生及肝功能恢復(fù)[17-20]。對于大多數(shù)患者來說，DPMAS維持體外循環(huán)功能足夠有效，理想情況下，過濾分?jǐn)?shù)應(yīng)保持在<30%，以降低血液濃度并減輕蛋白質(zhì)-膜相互作用[21-23]。傳統(tǒng)的預(yù)沖方式依次對血漿分離器、HA330-Ⅱ和BS330進行預(yù)沖，該方式延長了肝素生理鹽水的預(yù)沖時間，導(dǎo)致管路中出現(xiàn)氣體，造成灌流器及管路肝素化不充分，不能與肝素生理鹽水進行充分接觸，治療時容易出現(xiàn)凝血、堵塞等情況，影響臨床治療效果。而改良式預(yù)沖排氣法先將管路與血漿分離器連接，預(yù)沖排氣結(jié)束后再與串聯(lián)好的HA330-Ⅱ、BS330相連接，可減少預(yù)沖時間，避免管路排氣不完全及與肝素接觸不充分等情況。本研究結(jié)果顯示，上機治療后兩組的ALT、AST、ALP、總膽紅素水平均較上機治療前降低，且觀察組的肝功能指標(biāo)均低于對照組(均P<0.05)，這表明改良式預(yù)沖排氣法可更好地改善肝衰竭患者的肝功能。因此，精準(zhǔn)把握肝素劑量更有利于肝衰竭的治療。此外，兩組上機后與上機前的PT、APTT、PTA無明顯變化，但觀察組的PT、APTT、PTA長于對照組，外循環(huán)通路靜脈壺凝血發(fā)生率低于對照組(均P<0.05)，提示采取改良式預(yù)沖法有利于避免凝血的出現(xiàn)。這主要是由于預(yù)沖時給予50 mg肝素,使其首先與濾器接觸，帶負(fù)電荷的肝素迅速吸附于膜表面,減少血液中蛋白在濾器表面沉積，降低凝血的發(fā)生率,同時該方法更充分地濕化濾器膜，發(fā)揮肝素在預(yù)沖中的抗凝作用，使濾器的有效面積得以充分利用，以防凝血的發(fā)生。

綜上所述，改良式管路預(yù)沖法可更好地改善DPMAS患者的肝功能，降低凝血發(fā)生率，有一定的臨床應(yīng)用價值。但本研究沒有全面評估改良式管路預(yù)沖法對人體其他指標(biāo)或器官功能的影響，因此在將來的研究中需延長術(shù)后隨訪時間，了解該方法對患者病情的長期影響。