對新形勢下藥品再注冊工作的思考和建議

朱娟 王曉曦 張景辰

摘 要 通過分析上海市藥品再注冊工作的申報概況和存在的主要問題，結(jié)合新版《藥品注冊管理辦法》，對新形勢下的藥品再注冊工作進行思考并提出建議，希望能充分發(fā)揮藥品再注冊在上市后藥品監(jiān)管中的作用，提高對上市后藥品的風(fēng)險控制和監(jiān)管能力，確保申請人履行主體責(zé)任，更好地保障公眾用藥的安全、有效和質(zhì)量可控。

關(guān)鍵詞 藥品再注冊 上市后藥品 風(fēng)險控制 監(jiān)管建議

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）13-0003-03

Thoughts and suggestions on drug re-registration under the new situation

ZHU Juan， WANG Xiaoxi， ZHANG Jingchen

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT This paper analyzes the general situation of drug re-registration and the main problems in the re-registration work and propose some thoughts and suggestions on drug re-registration work under the new situation in combination with the newly promulgated Measures for the Administration of Drug Registration. It is hoped to give full play to the role of drug reregistration in post-marketing drug supervision， to improve the risk control and supervision ability of post-marketing drugs， to ensure the applicants to fulfill their main responsibility and better guarantee the safety， effectiveness and quality controllability of public medication.

KEy WORDS drugs re-registration； post-marketing drugs； risk control； regulatory suggestions

藥品再注冊的目的在于對已上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行延續(xù)審查和系統(tǒng)評價，以淘汰在藥品批準證明文件上載明的有效期內(nèi)未上市，沒有履行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)責(zé)任，以及安全風(fēng)險較大的品種，實現(xiàn)上市后藥品的安全風(fēng)險控制和藥品的全生命周期管理。

2015年8月，國務(wù)院印發(fā)了《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[1]，由此拉開了我國藥品審評審批制度改革的序幕。該意見提出了“簡化藥品審批程序，完善藥品再注冊制度”等12項重大改革舉措和任務(wù)。新版《藥品注冊管理辦法》[2]規(guī)定，藥品注冊證書的有效期為5年；在藥品注冊證書有效期內(nèi)，持有人應(yīng)持續(xù)保證上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并在有效期屆滿前6個月申請藥品再注冊。

目前，上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量已增至近200家，藥品批準文號合計超過5 000個，藥品監(jiān)管工作日益繁重和緊迫。藥品再注冊作為一項確保藥品質(zhì)量的重要制度，在新形勢下如何更規(guī)范、科學(xué)和有效地推進，對于強化藥品安全管理，防范或化解藥品安全風(fēng)險隱患，促進企業(yè)生產(chǎn)療效更好、安全性更高、可獲得性更強的藥品，滿足人民日益增長的健康生活需求，意義重大。

1 上海市藥品再注冊申報概況

全國統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號工作于2002年完成，2007年啟動第一輪藥品再注冊工作，集中在2010年完成。藥品再注冊每5年1次。因第三輪（2019—2021年）藥品再注冊仍在申報過程中，故本文對上海市的第二輪（2014—2016年）藥品再注冊完成情況進行匯總分析。

上海市第二輪藥品再注冊審評共完成193家藥品生產(chǎn)企業(yè)的3 492件藥品再注冊申請，其中中藥592件（17%），化學(xué)藥品2 758件（79%），生物制品142件（4%）。由于化學(xué)藥品批準文號數(shù)量較多，故其再注冊申報數(shù)量也較大，是其他藥品類別再注冊申報數(shù)量總和的近4倍。在藥品再注冊申請品種中，1 888個（54%）常年生產(chǎn)，1 604個（46%）未生產(chǎn)。

2 上海市已上市藥品生產(chǎn)現(xiàn)狀情況調(diào)查

為更好地了解上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)現(xiàn)狀，上海藥品審評核查中心設(shè)計了一調(diào)查問卷。選擇持有藥品批準文號數(shù)量較多的企業(yè)、以生產(chǎn)高風(fēng)險品種為主的企業(yè)、開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價且已執(zhí)行藥品上市許可持有人（marketing authorization holder， MAH）制度的企業(yè)，共發(fā)放調(diào)查問卷20份，涉及到的企業(yè)類型包括國有、民營和合資企業(yè)等。問卷回收率為100%。此調(diào)查覆蓋了有代表性的藥品再注冊申報企業(yè)和藥品批準文號持有企業(yè)，調(diào)查結(jié)果具有一定的代表性。

匯總分析上海市第二輪藥品再注冊申報情況，發(fā)現(xiàn)長期不生產(chǎn)的藥品批準文號數(shù)量較多，占比高達46%。問卷調(diào)查結(jié)果也顯示，藥品批準文號持有數(shù)量較大的生產(chǎn)企業(yè)均有閑置的藥品批準文號，且占比在50%左右。至于藥品批準文號閑置的主要原因，所調(diào)查企業(yè)中有92%的生產(chǎn)企業(yè)認為利潤低甚至成本倒掛；83%的生產(chǎn)企業(yè)認為原料藥被少數(shù)企業(yè)壟斷，導(dǎo)致原料藥供應(yīng)不足，影響制劑生產(chǎn)、上市；58%的生產(chǎn)企業(yè)認為需求量不穩(wěn)定或因工藝問題而無法規(guī)?；a(chǎn)。對于閑置藥品批準文號的處理，所調(diào)查企業(yè)均未表示將予以放棄，而是均表示會通過申請增加生產(chǎn)許可范圍、申請恢復(fù)生產(chǎn)、申請MAH、申請仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價等方式盤活此閑置資產(chǎn)。在回收的調(diào)查問卷中，90%的生產(chǎn)企業(yè)選擇“已有生產(chǎn)許可范圍，只需申請恢復(fù)生產(chǎn)”；60%的生產(chǎn)企業(yè)選擇“通過藥品上市許可持有人途徑，委托有生產(chǎn)條件的企業(yè)生產(chǎn)”；40%的生產(chǎn)企業(yè)選擇“變更處方工藝后，申請仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價”。由此可見，除申請恢復(fù)生產(chǎn)外，大部分生產(chǎn)企業(yè)希望通過MAH制度等賦予閑置藥品批準文號新的生命力。

3 上海市藥品再注冊申報主要問題梳理

藥品再注冊是對藥品生產(chǎn)企業(yè)上市品種近5年來的質(zhì)量情況、安全性和有效性的綜合評價，是藥品全生命周期管理的重要組成部分，而不是簡單的藥品注冊資料的重復(fù)提交。2020年以來，上海市迎來了第三輪藥品再注冊申報高峰。雖然在前兩輪藥品再注冊工作中，我們已對申報情況進行了一定的梳理并提出了一些規(guī)范，但隨著國家政策和法規(guī)更新、藥品技術(shù)要求或藥典標準提高，在目前的藥品再注冊申報中仍存在一些重要問題。

3.1 資質(zhì)證明性文件不符合要求

部分長期不生產(chǎn)的藥物品種，藥品批準文號持有人在變更生產(chǎn)場地后僅對生產(chǎn)許可證上的生產(chǎn)地址進行了變更，而未對注冊批件中的生產(chǎn)地址申請變更，導(dǎo)致生產(chǎn)許可證上的生產(chǎn)地址與注冊批件中的生產(chǎn)地址不一致。此外，有些藥物品種的劑型未包含在生產(chǎn)許可證上載明的生產(chǎn)范圍內(nèi)；一些生產(chǎn)企業(yè)的原料藥生產(chǎn)許可證上沒有注明品種的具體名稱。這些品種的相關(guān)資質(zhì)證明性文件均不符合規(guī)定。

3.2 再注冊申報資料不完善且部分內(nèi)容流于形式

藥品再注冊申報資料不完善的情況主要表現(xiàn)為：首次再注冊品種未完成藥品批準證明文件中載明的需補充完成的后續(xù)研究內(nèi)容，如需補充進行Ⅳ期臨床試驗的沒有提供Ⅳ期臨床試驗總結(jié)報告；正常生產(chǎn)、上市的藥品，存在變更處方、工藝或變更生產(chǎn)場地、原料藥來源等情況，卻未提交相應(yīng)的補充申請批件等。

部分再注冊申報資料內(nèi)容流于形式，如注射劑類高風(fēng)險品種未提供高風(fēng)險品種定期安全性更新報告證明、5年內(nèi)的藥品臨床使用情況總結(jié)及不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫檢索情況總結(jié)過于簡單等。此外，對于2007年10月1日前受理、2007年10月1日后批準的注射劑品種，需按《化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求》提供研究資料，而部分生產(chǎn)企業(yè)僅提供綜述性說明，沒有完整提供劑型規(guī)格的合理性和必要性、注射劑處方工藝合理性和可行性研究、滅菌工藝驗證資料等。

3.3 生產(chǎn)企業(yè)變更藥品生產(chǎn)相關(guān)要素卻未進行系統(tǒng)、科學(xué)的研究驗證

在上市藥品的生產(chǎn)過程中，如生產(chǎn)企業(yè)存在對廠房和生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施的改進或變更情況，應(yīng)及時進行相應(yīng)的研究驗證，并全面評估這些改進或變更對藥品質(zhì)量的影響，明確需否申報補充申請。對于現(xiàn)生產(chǎn)工藝與原批準工藝相比已發(fā)生變更且影響藥品質(zhì)量的，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按新版《藥品注冊管理辦法》中的相關(guān)規(guī)定申報補充申請，獲得受理通知書后方可進行再注冊申請。如注射劑生產(chǎn)線變更，需申報補充申請；按現(xiàn)行版中國藥典規(guī)定，眼用制劑為無菌制劑，其生產(chǎn)應(yīng)符合無菌要求，生產(chǎn)企業(yè)需增加無菌生產(chǎn)許可范圍，將生產(chǎn)工藝變更為無菌生產(chǎn)工藝等。

我們在藥品再注冊審評工作中發(fā)現(xiàn)，一些生產(chǎn)企業(yè)未說明變更的原因，沒有很好地進行相應(yīng)的工藝驗證，沒有全面評估變更對藥品質(zhì)量的影響。

3.4 長期不生產(chǎn)的藥物品種恢復(fù)生產(chǎn)、上市后將帶來安全隱患

高質(zhì)量的藥品監(jiān)管是建立在藥品正常生產(chǎn)、銷售和使用的基礎(chǔ)上的。在上海市藥品再注冊品種中，5年內(nèi)未生產(chǎn)的品種數(shù)量不少。事實上，還有一些經(jīng)過兩輪藥品再注冊仍均未生產(chǎn)的品種。對于這些“僵尸”品種，由于無法進行質(zhì)量評價及不良反應(yīng)監(jiān)測，若日后上市，不僅存在安全隱患，也會給藥品監(jiān)管帶來一定的困難。

通過問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)企業(yè)基本上均希望通過申請恢復(fù)生產(chǎn)、變更處方和工藝后申請仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價、申請成為MAH后委托生產(chǎn)等方式盤活閑置的藥品批準文號。但是，對于一些早期原批準工藝過于簡單或無法溯源的品種，由于通常會比對該品種上次再注冊申報的生產(chǎn)工藝，故可能出現(xiàn)再注冊審查依據(jù)不足的問題，再注冊存在不確定性。

4 對新形勢下藥品再注冊工作的思考和建議

4.1 強化MAH作為藥品再注冊申報主體的責(zé)任擔(dān)當，全面落實藥品全生命周期管理要求

MAH在藥品注冊證書有效期內(nèi)應(yīng)履行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)的責(zé)任，在規(guī)定期限內(nèi)完成既定的上市后研究，完成藥品上市后評價。若藥品無療效不確切、不良反應(yīng)大或其他原因造成的健康危害，則在其注冊證書有效期屆滿前，MAH應(yīng)及時提出再注冊申請，確保藥品批準文號的時效得以延續(xù)。

新版《藥品注冊管理辦法》中未將不具備藥品管理法規(guī)定的生產(chǎn)條件作為不予藥品再注冊的前提條件。對于多年未生產(chǎn)的藥物品種，其批準文號持有人能通過申請成為MAH，然后將該品種委托給有生產(chǎn)許可范圍的企業(yè)生產(chǎn)，以盤活此批準文號，提高資源配置效率。MAH既可自家生產(chǎn)藥品，也可委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。MAH的生產(chǎn)許可范圍中應(yīng)標明委托生產(chǎn)的藥品和企業(yè)名稱，再注冊時還應(yīng)提供受托生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)的證明性文件。MAH在藥品全生命周期中承擔(dān)主體責(zé)任。

4.2 明確新政策下藥品再注冊形式審查和技術(shù)審評的要點，基于風(fēng)險考量審查首次再注冊藥品

新版《藥品注冊管理辦法》中明確指出：“藥品再注冊需對持有人開展的藥品上市后評價和不良反應(yīng)監(jiān)測情況，按照藥品批準證明文件和藥品監(jiān)督管理部門要求開展的相關(guān)工作情況，以及藥品批準證明文件載明的信息變化情況等進行審查?！蹦壳?，附條件批準、優(yōu)先審評審批等加速審評審批政策的實施使得新藥的上市日程大幅提前，但由此也產(chǎn)生了新藥的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證批次有限，注冊批件中出現(xiàn)需繼續(xù)完善藥學(xué)和臨床研究等要求，新藥上市后生產(chǎn)工藝變更和技術(shù)轉(zhuǎn)移頻繁等新情況。我們需加強對高風(fēng)險品種處方、工藝變更的管理，同時也應(yīng)允許不影響藥品質(zhì)量且已經(jīng)研究驗證的合理的工藝變更，給工藝改進留出足夠的空間，鼓勵技術(shù)進步，提高藥品質(zhì)量。

對于藥品上市后變更，按照其給藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來的風(fēng)險程度，實行分類管理，分為審批類、備案類和報告類變更3類。藥品再注冊申報時，批準文號持有人應(yīng)提供5年內(nèi)藥品批準證明文件及其附件（包括藥品注冊證書、藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、說明書和標簽等）上所載明信息的變化情況和相關(guān)批準、備案、年度報告等情況，并進行匯總回顧分析，形成基于風(fēng)險的評估報告。對于首次再注冊藥品，評估報告是藥品再注冊審查的重點，審查時應(yīng)特別關(guān)注批準文號持有人是否履行了持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)的責(zé)任，是否在規(guī)定期限內(nèi)完成了藥品批準證明文件上所載明要求進行的研究工作等情況。

新修訂的藥品管理法對藥品上市后管理提出了明確的要求：建立年度報告制度，批準文號持有人應(yīng)每年將藥品生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險管理等情況按規(guī)定向藥品監(jiān)管部門報告[3]。我們建議，可借鑒歐盟的藥品再注冊工作模式（一般只進行1次再注冊。如審查認為藥品需作進一步研究和監(jiān)控，則要求多1次再注冊）[4]，根據(jù)首次再注冊的情況決定是否需要進行下一輪再注冊。這樣做，既遵循了藥品生命周期規(guī)律，又能節(jié)減藥品監(jiān)管資源。

4.3 基于風(fēng)險評估結(jié)果，實現(xiàn)藥品再注冊與藥品現(xiàn)場檢查信息共享，對于在再注冊申報審查中發(fā)現(xiàn)問題的高風(fēng)險藥品，應(yīng)予以密切關(guān)注，加強日常監(jiān)管和檢查

對于正常生產(chǎn)、銷售和使用的高風(fēng)險藥品，如高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險的藥品，如青霉素類、細胞毒性類、性激素類藥品），以及無菌藥品、生物制品（含血液制品）等[5]，在再注冊審查過程中如發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)風(fēng)險高、處方或工藝變更、抽驗不合格、長期不生產(chǎn)后恢復(fù)生產(chǎn)等情況，需重點關(guān)注其再注冊評估報告，基于風(fēng)險評估結(jié)果，加強監(jiān)管。

加強對高風(fēng)險藥品的監(jiān)管是合理分配有限的監(jiān)管資源的重要舉措，尤其是在藥品再注冊高峰期，需在短期內(nèi)完成大量的申報資料的審查工作，此時更應(yīng)明確審查的重點，避免忙中出錯。

對于在藥品再注冊審查中發(fā)現(xiàn)問題的高風(fēng)險藥品，應(yīng)予以密切關(guān)注，建立再注冊審查信息共享機制，加強日常監(jiān)管和檢查。

4.4 通過再注冊制度建立藥品淘汰機制，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)合理保留原有藥品批準文號，適當放棄長期不生產(chǎn)的藥物品種，優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

除了嚴格執(zhí)行新版《藥品注冊管理辦法》中關(guān)于不予再注冊的規(guī)定外，我們應(yīng)充分發(fā)揮藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和評價體系的作用，為藥品再注冊審查提供科學(xué)的依據(jù)。結(jié)合仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價、注射劑質(zhì)量再評價等專項工作，逐步淘汰工藝不合理、質(zhì)量不穩(wěn)定、療效不確切、安全性差的藥物品種。以藥品上市后監(jiān)管為切入點，融合品種風(fēng)險、工藝風(fēng)險、廠房設(shè)施風(fēng)險、質(zhì)量體系風(fēng)險4方面風(fēng)險管理，實施以品種為主線的藥品全生命周期監(jiān)管，通過藥品再注冊制度全面監(jiān)測藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，促進產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，滿足人民的用藥需求。

5 結(jié)語

本文從藥品監(jiān)管法規(guī)對藥品再注冊的規(guī)定入手，分析了上海市藥品再注冊申報的現(xiàn)況及存在的主要問題，提出了新形勢下強化MAH的主體責(zé)任，基于風(fēng)險考量審查首次再注冊藥品，密切關(guān)注高風(fēng)險藥品，通過再注冊制度建立藥物品種淘汰機制以優(yōu)化企業(yè)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)等建議。我們希望能使有限的藥品監(jiān)管力量發(fā)揮出更大的效用，以點帶面，從制度上完善藥品從上市前研究到上市后監(jiān)管、再注冊審查等各個環(huán)節(jié)的監(jiān)管，構(gòu)筑起有中國特色的藥品全生命周期監(jiān)管體系，提高我國制藥行業(yè)的綜合實力和國際競爭力。

參考文獻

[1] 國務(wù)院. 國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見[EB/OL]. （2015-08-18） [2021-02-03]. http：//www.gov.cn/ zhengce/content/2015-08/18/content_10101.htm.

[2] 國家市場監(jiān)督管理總局. 藥品注冊管理辦法[EB/OL].（2020-01-22） [2021-02-03]. http：//www.gov.cn/zhengce/ zhengceku/2020-04/01/content_5498012.htm.

[3] 中華人民共和國藥品管理法[EB/OL]. （2019-08-26） [2021-02-03]. http：//www.npc.gov.cn/npc/c30834/201908/26a6b28d d83546d79d17f90c62e59461.shtml.

[4] 鄭洋洋， 董志， 夏永鵬. 借鑒美國和歐盟經(jīng)驗完善我國藥品再注冊制度[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2014， 45（10）： 999-1000； 后插1-后插3.

[5] 國家食品藥品監(jiān)管總局. 食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則的通知[EB/OL]. （2014-05-11） [2021-02-03]. http：//www.cfdi.org.cn/kindeditor_ file/68/file/1429857417.9.pdf.