朱會麗
摘要:盡管AML在兒童急性白血病中占15%~20%,但總體生存率仍存在風(fēng)險分級、化療、輔助治療等局限性。但是,傳統(tǒng)療法在兒童患者中仍有一定的療效,可提高緩解率,減少術(shù)后復(fù)發(fā)。近幾年,隨著精準醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,包括AML相關(guān)信號途徑的異常激活、表觀遺傳修飾等靶向治療機制正在深入,這種靶向藥物可以針對特定受體及靶基因發(fā)揮作用,從而改善AML患者預(yù)后。
關(guān)鍵詞:急性髓系白血病;靶向治療;兒童
【中圖分類號】R733.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026(2021)08-345-01
急性髓系白血?。ˋML)是一種由造血干細胞異常分化、過度增生所致的惡性克隆病。近幾年來,對協(xié)作臨床團隊的兒童進行了連續(xù)治療。AML(OS)的存活率可達60%,5年不發(fā)生(EFS)可達50%。但常規(guī)化療在改善CR、減少術(shù)后復(fù)發(fā)、并發(fā)癥和相關(guān)治療并發(fā)癥方面效果不明顯。本文就AML的關(guān)鍵信號靶點、表觀遺傳修飾、其他治療機制和靶向治療藥物等方面作一綜述。
FLT3是一種酪氨酸激酶,在造血干細胞中高度表達,是一種十分重要的酪氨酸激酶,可與配體結(jié)合,發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞生長和細胞凋亡的作用。其中19.5%~28.5%為FLT3基因突變,跨膜區(qū)幾乎有一半發(fā)生突變,正因為跨膜區(qū)該基因突變導(dǎo)致FLT3基因異常激活,這與FLT3基因突變有關(guān)。
說明該基因的變異比例與復(fù)發(fā)率和存活時間有關(guān)。TKI,酪氨酸激酶抑制劑,是一種廣泛應(yīng)用于臨床的靶向療法。近幾年來,國內(nèi)外首次報道FLT3-ITD抑制劑,如索拉非尼、米司他林、來他替尼等,但是它們的靶向性能不同于第二代的FLT3-ITD抑制劑。提示喹他替尼、阿糖胞苷、依托泊苷等聯(lián)用治療兒童白血病和淋巴瘤復(fù)發(fā)AML(TACL)。通過研究,喹他替尼在治療過程中有較好的療效。并且可以與其他已知藥物進行比較,但其對兒童AML的效果仍有待進一步研究。AML的發(fā)生、發(fā)展與其他靶點及相關(guān)通路有關(guān),如突變、異常激活等,通過對AML的突變及異常情況的分析,可以為AML的治療提供一些思路。
對83例復(fù)發(fā)成人AML患者進行了RAS-ERK信號途徑的曲馬替尼治療,結(jié)果顯示21%的患者能夠達到CR,這種效果顯示出了曲馬替尼在治療AML領(lǐng)域中具有的實力。它的第一期兒童AML試驗正在進行,因此還不能得到有效的結(jié)論證明其在兒童患者中的治療效果。JAK2突變在AML發(fā)病及預(yù)后中起重要作用。Ruxotinib抑制劑在AML成年期患者中具有顯著療效,其治療效果得到了國內(nèi)外專家學(xué)者的廣泛認可?,F(xiàn)在國際上也正在進行IV期臨床試驗,我國的相關(guān)研究試驗工作也在穩(wěn)步的推進當中,兒童AML的效果有待于研究。另外,AZD1480作為一種ATP抑制劑,其作用機理以及作用方式目前還未能全部為科研工作者所熟知,尚處于動物實驗研究階段,也是國內(nèi)外專家學(xué)者研究的一個重要的方向。國內(nèi)外對于小分子抑制劑volasertib的研究已經(jīng)取得了一定的進展,且其效果要優(yōu)于其他同類藥品,這種激酶抑制劑的發(fā)展?jié)摿κ蔷薮蟮摹?/p>
1蛋白酶體抑制劑
酶體可調(diào)節(jié)多種細胞內(nèi)蛋白降解,通過這種調(diào)節(jié)方式可以有效地調(diào)節(jié)細胞增殖與凋亡。其活動性的改變往往都伴隨著與腫瘤的發(fā)生,因此可以作為腫瘤發(fā)生的一個判斷依據(jù)。它的抑制劑干擾了細胞增殖的信號途徑,是一種值得關(guān)注的信號,目前在國際上已被廣泛研究的蛋白酶抑制劑為硼替佐米。在首次AML兒童中,硼替佐米與傳統(tǒng)的化學(xué)療法相結(jié)合的第三期臨床試驗顯示,它不能明顯改善病人的EFS和OS,而是增加了化療藥物的毒性。
2靶向治療進展
FLT3-ITD 突變是 AML 中最常見的突變,與不良預(yù)后相關(guān)。索拉非尼是一種 FLT3 抑制劑,可以提高治療效果,但其反應(yīng)取決于同時發(fā)生的突變譜。同時突變會影響FLT3-ITD的臨床意義。其中,帶有NUP98-NSD1融合和/或WT1突變的FLT3-ITD表現(xiàn)非常差,與ITD等位基因頻率(AR)無關(guān)。鑒于 FLT3-ITD 與 WT1 和 NUP98-NSD1 之間的明顯重疊,一項研究分析了這些共存變體是否可以調(diào)節(jié)對 FLT3-1 的反應(yīng)。結(jié)果顯示索拉非尼改善了HARITD+/WT1+患者的預(yù)后,而索拉非尼未能改善NUP98-NSD1+患者的預(yù)后。由于已在 HAR FLT3-ITD+ 患者中研究添加 FLT3 抑制劑,因此評估其對具有其他致癌基因突變的患者的影響對于確定哪些患者將從該策略中獲益最多至關(guān)重要。
FLT3抑制劑quizartinib(Q)的Quantum-R試驗研究了FLT3-ITD突變在接受0或挽救性化療(SC)后復(fù)發(fā)難治性AML的臨床預(yù)后。結(jié)果表明,與SC相比,0提高了存活率。 0+SC匯總分析顯示,在異基因HSCT之前,HSCT患者的生存率高于非移植患者,而細胞遺傳學(xué)CR(CRC)患者的生存期更長。 HSCT 后恢復(fù)使用 0 與更好的生存結(jié)果相關(guān),并且是可以耐受的。另一項研究分析了共突變和 FLT3-ITD 變異等位基因頻率 (VAF) 對復(fù)發(fā)性和難治性 AML 的 Q 或 SC 反應(yīng)的影響。CEBPA 突變與高 CRC 率和相對較長的中位 OS 相關(guān),并沒有什么做治療選擇。 與 SC 相比,NPM1 mut 患者的 CRC 發(fā)生率更高,但與 NPMIwt 相比,這并不意味著雙臂的生存期更長。在挽救治療中,F(xiàn)LT3-ITD的等位基因負荷較高,這與中位OS相對較差有關(guān)。與sc相比,0提高了高FLT3-ITD VAF患者的生存率。
Olutasidenib (FT-2102) 是一種 IDH1m 抑制劑。一項 1 期劑量遞增和擴展研究比較了單藥治療和與 AZA 聯(lián)合治療之間的深度臨床緩解和突變清除的誘導(dǎo)作用。該研究納入了78例IDHI患者,將新診斷的突變和復(fù)發(fā)難治性AML患者分為olutasidenib單藥(SA)組和olutasidenib聯(lián)合AZA(COMBO)組。結(jié)果表明,COMBO 組的治療耐受性良好。 SA組和COMBO組的總體緩解率(ORR)分別為39%和54%,CR率分別為15%和23%。 48例復(fù)發(fā)難治性AMIL患者中,SA組和COMBO組的中位生存時間分別為8.7以及12.3個月,ORR分別為39.56%和45.28%。 18例初診AML患者中,SA組和COMBO組的中位生存時間分別為8.8個月和未達到。在對治療有反應(yīng)的 AML 患者中,IDHI 突變清除率降低。
3結(jié)論
AML療法的最終目的是最大化患者生存期。針對復(fù)發(fā)/難治性AML患者,靶向治療對預(yù)后有較大幫助。
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