李潔，王晨靜，李涵，常明蘭，栗河舟，張華，朱功升

1.鄭州大學第三附屬醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第三附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，河南 鄭州 450052；3.鄭州大學第三附屬醫(yī)院放射科，河南 鄭州 450052；*通信作者 李潔 1500744435@qq.com

透明隔腔是胎兒超聲中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢查指南中要求必須觀察的結(jié)構(gòu)，是產(chǎn)前標志中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否正常發(fā)育的重要結(jié)構(gòu)[1]，在孕18～37周、雙頂徑44～88 mm時可顯示透明隔腔[2]。胎兒透明隔腔寬度異?？赡芴崾局袠猩窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、胎兒預后不良等，目前對于孤立性透明隔腔寬度異常研究較少，臨床意義尚不明確。本研究擬對產(chǎn)前超聲提示孤立性透明隔腔寬度異常的圍生兒進行隨訪，觀察其結(jié)局，探討產(chǎn)前超聲提示孤立性透明隔腔寬度異常的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年1月—2019年1月于鄭州大學第三附屬醫(yī)院超聲科經(jīng)產(chǎn)前系統(tǒng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)的270例孤立性透明隔腔寬度異常胎兒，將透明隔腔寬度≥10 mm的30例胎兒分為增寬組，≤2 mm的207例胎兒分為狹小組，透明隔腔未顯示的33例胎兒分為未顯示組[2-3]（圖1）。納入標準：產(chǎn)前超聲會診后僅提示透明隔腔寬度異常；排除標準：產(chǎn)前超聲會診后發(fā)現(xiàn)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常和（或）其他系統(tǒng)發(fā)育異常。孕婦年齡18～44歲，平均（28.7±4.2）歲。71例接受胎兒頭顱MRI檢查，其中增寬組11例，未顯示組23例，狹小組37例。37例接受產(chǎn)前羊水穿刺檢查，其中增寬組6例，未顯示組12例，狹小組19例。本研究經(jīng)鄭州大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過（2020-132-01），所有孕婦均知情同意。

圖1 女，23歲，孕30+1周，超聲示小腦水平橫切面透明隔腔增寬（星號），測值為10.9 mm（A）。女，29歲，孕26+2周，超聲示小腦水平橫切面透明隔腔（星號）狹小，寬度為1.7 mm（B）。女，27歲，孕23+3周，超聲示小腦水平橫切面透明隔腔未顯示（C）；同一胎兒正中矢狀切面顯示胼胝體（箭，D）

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查 使用GE Voluson E8實時三維彩色多普勒超聲診斷儀，RM6C/C4-8-D腹部容積探頭，頻率分別為2.0～6.0 MHz、2.0～8.0 MHz。常規(guī)對胎兒進行系統(tǒng)產(chǎn)前超聲檢查，對超聲發(fā)現(xiàn)透明隔腔異常胎兒，詳細檢查中樞神經(jīng)系統(tǒng)。透明隔腔寬度異常時，對顱內(nèi)毗鄰結(jié)構(gòu)如胼胝體、側(cè)腦室、丘腦等進行檢查，重點觀察胼胝體的大小及形態(tài)。由至少2名具有5年以上產(chǎn)前超聲診斷經(jīng)驗的主任醫(yī)師進行會診，意見不一致時，由多名產(chǎn)前超聲診斷醫(yī)師進行會診。

1.2.2 MRI檢查 使用Siemens SKY RA3.0T超導磁共振儀，8通道控陣表面線圈。掃描序列：①半傅里葉單激勵快速自旋回波序列（HASTE）：TR 1 400 ms，TE 63 ms，F(xiàn)A 120°，層厚4 mm，層間距2 mm，F(xiàn)OV 437 mm×400 mm；②真實穩(wěn)態(tài)進動快速成像（true FISP）序列：TR 719 ms，TE 2.3 ms，F(xiàn)A 57°，層厚4 mm，層間距2 mm，F(xiàn)OV 383 mm×350 mm；分別掃描軸位、冠狀位、矢狀位。由2名高年資放射診斷醫(yī)師共同分析圖像，重點觀察透明隔腔及其毗鄰結(jié)構(gòu)。

1.2.3 羊水穿刺檢查 術前充分告知孕婦手術風險，簽署知情同意書。羊水細胞進行常規(guī)培養(yǎng)、制片、G帶顯帶核型分析；CytoScan750k芯片檢測全基因組拷貝數(shù)變異；使用全外顯子組高通量測序進行檢測，針對變異位點，利用Anno變異位點注釋解讀軟件和XYGeneRanger變異位點檢測軟件進行分析，Sanger測序驗證變異位點。

1.2.4 隨訪 所有孕婦定期隨訪至產(chǎn)后，隨訪存活新生兒時間截止至2020年9月，隨訪內(nèi)容包括運動功能、視神經(jīng)評估、認知功能等，記錄臨床結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 產(chǎn)后有效隨訪222例。

2.1.1 增寬組 增寬組30例透明隔腔寬度10～12.5 mm，平均（10.70±0.84）mm，1例為18-三體選擇引產(chǎn)；1例發(fā)現(xiàn)存在FGFR3基因c.749C＞G雜合突變選擇引產(chǎn)。1例為雙胎之一選擇性胎兒生長受限，分娩孕周為34周，出生體質(zhì)量1 200 g，產(chǎn)后因新生兒呼吸窘迫綜合征入新生兒重癥監(jiān)護室，2月齡時肌力稍弱，隨訪至19月齡發(fā)育與同齡兒相同。7例產(chǎn)后失訪，20例隨訪至產(chǎn)后4～29個月，生長發(fā)育與同齡兒相同，預后良好。

2.1.2 未顯示組 未顯示組11例存在狹小的透明隔腔，產(chǎn)后隨訪至3～24個月預后良好。2例后期產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室輕度增寬，1例發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)生長受限，6例產(chǎn)后失訪，16例隨訪至產(chǎn)后2～27個月生長發(fā)育與同齡兒相同，預后良好。

2.1.3 狹小組 狹小組95例透明隔腔狹小者后期超聲復查透明隔腔寬＞2 mm。1例胎兒CMA檢查發(fā)現(xiàn)染色體2q13區(qū)段檢出489 k缺失片段，父母驗證該缺失片段遺傳自父親，孕婦決定繼續(xù)妊娠，隨訪至產(chǎn)后4月齡生長發(fā)育與同齡兒相同。33例失訪，173例隨訪至產(chǎn)后4～29個月生長發(fā)育與同齡兒相同，預后良好。

2.1.4 MRI檢查結(jié)果 未顯示組23例行胎兒頭顱MRI檢查，其中11例發(fā)現(xiàn)狹小的透明隔腔。增寬組11例行胎兒頭顱MRI檢查，其中發(fā)現(xiàn)1例超聲漏診的胼胝體部分缺失，其余與超聲檢查結(jié)果一致。

2.1.5 羊水穿刺檢查結(jié)果 增寬組6例接受產(chǎn)前羊水穿刺檢查，其中1例為18-三體；1例MRI檢查發(fā)現(xiàn)胼胝體壓部缺如，染色體檢查發(fā)現(xiàn)存在FGFR3 基因c.749C＞G雜合突變，與Muenke綜合征和常染色體顯性遺傳疾病嚴重軟骨發(fā)育不全伴發(fā)育遲緩和黑棘皮病相關，父母驗證未檢測到相同位點基因異常，該胎兒為新發(fā)突變。狹小組19例接受產(chǎn)前羊水穿刺檢查，其中1例核型為arr[GRCh37]2q13（110 876 776-111 366 256），父母驗證發(fā)現(xiàn)該缺失片段遺傳自父親。

2.2 3 組產(chǎn)前中孕期檢出率、高齡風險、不良妊娠結(jié)局比較 增寬組超聲檢出胎齡19.1～36.0 周，平均（32.9±4.4）周，未顯示組超聲檢出胎齡19.3～34.7周，平均（25.6±4.1）周；狹小組超聲檢出胎齡19.0～28.6周，平均（23.0±1.7）周。增寬組超聲中孕期檢出率較未顯示組、狹小組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。增寬組、未顯示組、狹小組高齡孕婦比率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。增寬組中2例染色體檢查陽性選擇終止妊娠，其余妊娠結(jié)局均良好，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組產(chǎn)前中孕期檢出率、高齡風險、不良妊娠結(jié)局比較[例（%）]

3 討論

透明隔腔是位于兩側(cè)透明隔小葉中間的液體腔隙，起源于胚胎的前聯(lián)合板，孕12周開始發(fā)育，至孕17周發(fā)育完成。透明隔是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，與內(nèi)側(cè)邊緣回路和基底外側(cè)邊緣回路均有明顯的連接[4-5]。透明隔腔異常往往提示合并其鄰近組織發(fā)育異?；蚱茐?，其預后取決于原發(fā)畸形的嚴重程度[6-9]。目前多用寬度評估透明隔腔的發(fā)育情況，公認的參考范圍是2～10 mm[2]，也有學者采用同孕周兒透明隔腔寬度平均值的2個標準差作為臨界值。

超聲檢查發(fā)現(xiàn)透明隔腔寬度異常時，仔細掃查排除合并其他畸形時診斷為孤立性透明隔腔寬度異常，其預后存在一定爭議。Pilliod等[10]對15例產(chǎn)前診斷為孤立性透明隔腔未顯示胎兒進行研究，2例產(chǎn)后證實為視-隔發(fā)育不良，8例活產(chǎn)兒隨訪至最大4歲，其中1例視神經(jīng)發(fā)育異常，7例無嚴重并發(fā)癥，并建議產(chǎn)前提高對視神經(jīng)的重視。Vawter-Lee等[11]對8例產(chǎn)前診斷為完全性孤立性透明隔腔未顯示胎兒的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：孤立性透明隔腔未顯示胎兒行MRI及視神經(jīng)、內(nèi)分泌檢查排除合并其他畸形后，多數(shù)預后良好。Cooper等[7]對18例孤立性透明隔腔?。ㄐ∮谕兄軆浩骄档?倍標準差）及6例透明隔腔增寬（大于同孕周兒平均值的2倍標準差）胎兒隨訪至中位年齡26.5個月，預后均良好。

本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)孤立性透明隔腔增寬檢出孕周通常在晚孕期，可能由于中孕期及晚孕早期透明隔腔寬度與雙頂徑存在相關性，透明隔腔寬度隨雙頂徑增加而增加，而中孕期仍選用10 mm作為增寬的臨界值，可能存在中孕期透明隔腔寬度已經(jīng)大于相應孕周的2個標準差而被忽略[2,12-14]。透明隔腔狹小組中95例在后期產(chǎn)檢中發(fā)現(xiàn)透明隔腔寬度發(fā)育正常，由于部分胎兒透明隔腔腔化時間較晚，此時以2 mm作為狹小的臨界值可能會造成過度診斷，因此超聲發(fā)現(xiàn)透明隔腔狹小時應仔細篩查周圍組織結(jié)構(gòu)的發(fā)育，不建議將透明隔腔狹小作為單獨診斷，以免給孕婦及臨床醫(yī)師帶來不必要的困惑。產(chǎn)后隨訪發(fā)現(xiàn)活產(chǎn)兒運動、智力發(fā)育與同齡兒相同，預后良好。本研究未發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)發(fā)育異?；純?，可能與隨訪時間內(nèi)尚未表現(xiàn)出臨床癥狀有關，視神經(jīng)異常的產(chǎn)前及產(chǎn)后影像學診斷存在一定的挑戰(zhàn)，需要在產(chǎn)后對其視神經(jīng)進行影像學及功能學檢查綜合評估確診。部分病例通過電話隨訪，缺乏專業(yè)的量化評估，父母主觀認知可能存在偏差。

產(chǎn)前超聲與MRI診斷的一致性較高，MRI的軟組織分辨率高、不受胎兒體位及孕婦腹壁脂肪層厚度等的影響，可以對超聲難辨別的細微結(jié)構(gòu)異常進行補充診斷，產(chǎn)前超聲聯(lián)合MRI診斷可以提高診斷準確性[15-18]。超聲提示孤立性透明隔腔未顯示時，MRI可能發(fā)現(xiàn)存在狹小的透明隔腔。MRI補充診斷了增寬組1例超聲漏診的胼胝體部分缺失胎兒，該胎兒胼胝體外-外長徑在同孕周兒正常區(qū)間內(nèi)，且缺失體積較少，無超聲間接征象支持診斷。透明隔腔異常與基因的相關性研究較少，可能與非整倍體存在相關性[19]；Chaoui等[20]研究發(fā)現(xiàn)22q11微缺失胎兒中，除常見心臟發(fā)育畸形外，還可能合并透明隔腔增寬。本研究未發(fā)現(xiàn)與孤立性透明隔腔異常相關基因，可能由于樣本量較少，其相關性有待大樣本研究進一步探討。

總之，透明隔腔是胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢查的重要結(jié)構(gòu)，產(chǎn)前超聲提示孤立性透明隔腔寬度異常可建議行MRI及羊水穿刺檢查。排除合并其他畸形的透明隔腔寬度異常圍生兒近期預后良好，遠期預后需進一步研究。后續(xù)研究需納入更多的研究對象，規(guī)范隨訪流程及評估指標，對納入對象進行長期隨訪，為臨床提供更加科學可靠的信息。