王 賓李 亞 趙宏偉

(大連大學(xué)先進設(shè)計與智能計算省部共建教育部重點實驗室 大連 116622)

1 引言

隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，計算機需要處理大量的數(shù)據(jù)。雖然當前的電子計算機能較好地處理這些數(shù)據(jù)，但是在并行計算和存儲能力方面也面臨著發(fā)展的瓶頸，因此設(shè)計具有并行性、運算快和大容量的DNA計算機成為必然的趨勢。自Adleman[1]解決了哈密頓路徑問題以來，DNA計算受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。一些重要的DNA計算技術(shù)和計算模型被提出，其中DNA鏈置換是重要的技術(shù)之一。

DNA鏈置換[2,3]操作簡單，具有自主性[4]。目前，DNA鏈置換已廣泛用于生物邏輯電路[5–7]、催化放大器[8]以及DNA編碼等領(lǐng)域[9–12]。例如，Seelig等人[13]基于DNA鏈置換設(shè)計了AND,OR和NOT門，這為邏輯電路的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。Zhang等人[14]實現(xiàn)了一個用于放大信號的電路，包括具有動態(tài)特性的前饋級聯(lián)電路和具有指數(shù)增長動態(tài)特性的正反饋電路。另外，Lakin等人[15]提出了一個監(jiān)督學(xué)習(xí)框架，使用緩沖的DNA鏈置換網(wǎng)絡(luò)開發(fā)自適應(yīng)分子電路，該框架擴展了現(xiàn)有的DNA鏈置換電路架構(gòu)。Song等人[16]構(gòu)建了加法、減法和乘法的基本門，基于這些門，描述了如何構(gòu)建用于計算輸入多項式函數(shù)的DNA電路。

近年來，DNA鏈置換用來構(gòu)造神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)取得了令人矚目的成果。例如，Qian等人[17]使用112條DNA鏈進行級聯(lián)，設(shè)計了一個4神經(jīng)元的Hopfield聯(lián)想記憶。然而由于Hopfield聯(lián)想記憶在實現(xiàn)“猜心術(shù)”游戲時，網(wǎng)絡(luò)規(guī)模較大，Genot等人[18]通過贏家通吃(Winner-Take-All,WTA)效應(yīng)推廣到僅含DNA鏈的電路，縮小了電路并展示只有23條DNA鏈構(gòu)造的“猜心術(shù)”游戲。緊接著，Shi等人[19]設(shè)計了智能的DNA分子系統(tǒng)，可以自動地執(zhí)行邏輯運算，該系統(tǒng)由一些特定的“DNA神經(jīng)元”串聯(lián)組成。之后，Cherry等人[20]通過使用seesaw門，證明基于WTA的DNA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可以識別手寫數(shù)字分為多達9類。

本文提出基于DNA鏈置換實現(xiàn)的WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，采用湮滅進行競爭得到最后的結(jié)果。由于不需要進行信號的放大和恢復(fù)，這不僅減少了DNA鏈的數(shù)量，提高了工作效率，對于實驗操作具有重要意義。將神經(jīng)元實現(xiàn)的邏輯運算AND,NAND和OR級聯(lián)解決了線性不可分的分類問題。通過與別人結(jié)果的對比，證明本文方法的有效性。為了進一步檢驗神經(jīng)元級聯(lián)的可擴展性，本文構(gòu)建了一個3人表決器。然后，基于DNA鏈置換實現(xiàn)了科學(xué)家的分類。最后通過對比Visual DSD[21]的實驗結(jié)果，驗證了本文的準確率明顯高于其他的方法。本文的其余部分安排如下：第2部分介紹Visual DSD和實驗結(jié)果,第3部分對文章進行總結(jié)。

2 應(yīng)用與仿真

2.1 Visual DSD

Visual DSD是一種編程語言，可以用于實現(xiàn)DNA電路的組裝。它的基本組成要素包括Domain,Toeholds和Branch migration。這種語言假設(shè)使用的DNA鏈中不包含任何2級結(jié)構(gòu)，并且可以把某個功能模塊封裝成一個含有參數(shù)的函數(shù)模塊，從而可以方便地設(shè)計大規(guī)模的邏輯電路。其中Table選項卡具有輸出表格形式的功能，選項卡中的數(shù)據(jù)可以被保存成為CSV文件或TSV文件。除了將DNA分子編譯為化學(xué)反應(yīng)之外，該工具針對模擬器有3種選擇，包括Stochastic模擬器、Deterministic模擬器和準時(Just In Time,JIT)模擬器。

本文使用的是Deterministic模擬器，通過時間的推移產(chǎn)生光滑、確定的圖像，運行Visual DSD時默認選擇的語義模型為default，分子被識別為分支遷移。采用的反應(yīng)參數(shù)如下：泄漏反應(yīng)的反應(yīng)速率常數(shù)為10–18mol·s–1·L–1，其中toehold的堿基長度為6個，綁定速率常數(shù)為3.0×10–13mol·s–1·L–1，釋放速率常數(shù)為0.1126 s–1。

2.2 邏輯運算的實現(xiàn)

本文通過化學(xué)反應(yīng)來實現(xiàn)邏輯運算。根據(jù)輸入的邏輯值設(shè)置輸入的DNA信號濃度。A的輸入代表是否存在邏輯值。如果不存在A，則A的邏輯值表示為“0”，將不會產(chǎn)生E。如果存在A，則A的邏輯值表示為“1”,E的最終濃度將由D的初始濃度確定。權(quán)重門必須設(shè)計成具有相同的結(jié)構(gòu)，該設(shè)計是為了使每個門對每組輸入產(chǎn)生不同的響應(yīng)。其中式(1)和式(2)分別表示權(quán)重反應(yīng)的過程。單鏈B和權(quán)重門D執(zhí)行鏈置換反應(yīng)，為下一次求和做準備。邏輯值“1”或“0”用于表示輸入鏈B以及C是否存在。其中D為權(quán)重門，箭頭右側(cè)E,F為輸出，G表示產(chǎn)生的廢物鏈。C與B具有同樣的功能，代表輸入鏈

當實現(xiàn)邏輯運算AND時，生成的DNA鏈E和F相加來實現(xiàn)求和的過程。式(3)為反應(yīng)公式，L表示權(quán)重之和

然后，通過“成對湮滅”進行比較來確定最后的贏家。加入湮滅鏈(用字母M表示)和幫助鏈(用字母N表示)，與生成的鏈L發(fā)生反應(yīng)。其中M限制了輸出鏈的再次生成，同時也促進了競爭反應(yīng)的發(fā)生。式(4)代表反應(yīng)進行湮滅的過程。在這些過程的基礎(chǔ)上，本文實現(xiàn)的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 神經(jīng)元結(jié)構(gòu)圖

WTA是一種非線性動力學(xué)效應(yīng)，它可以選擇性地放大某一個輸出。本文將從基于Genot等人[18]實施的電路進行改變，實現(xiàn)的過程如圖2所示。從網(wǎng)絡(luò)形式上來說，本文實現(xiàn)的是前饋網(wǎng)絡(luò)，前饋相比反饋速度較快，在需要得到一個輸出時，輸入信號可以被事先推算出來。在網(wǎng)絡(luò)趨于穩(wěn)定時，通過最后物種的量顯示出結(jié)果。這與以反饋形式實現(xiàn)的有所不同[17]，反饋電路會有物種不斷生成，然后上一步的輸出作為下一次反應(yīng)的輸入。就反應(yīng)的時間而言，相比帶有反饋的電路反應(yīng)的時間更長，然而本文采用的方法需要的時間則更短。通過控制輸入量和M的值來控制反應(yīng)時間。其次，WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不需要添加雙軌，這也減少了DNA鏈的數(shù)量，降低了整個網(wǎng)絡(luò)運行的復(fù)雜性。并且WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有普遍的全局效應(yīng)：一個輸出的變化會立即影響所有其他輸出的復(fù)制速度。

圖2 實現(xiàn)AND的過程

首先通過單鏈,與雙鏈{A11^*}:[2],{A22^*}:[2]發(fā)生鏈置換反應(yīng)，其中置換出的單鏈<2 Y1^>是基于DNA鏈置換的質(zhì)量作用動力學(xué)完成求和操作。最重要的一點是在電路中加入了N單鏈，與上一步置換出的求和單鏈<2 Y1^>通過湮滅鏈[2*2*]發(fā)生湮滅反應(yīng)。當N單鏈與求和單鏈<2 Y1^>的競爭趨于穩(wěn)定狀態(tài)時，得到最終的結(jié)果。WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)先進行求和，然后DNA鏈之間進行競爭，這些過程避免了DNA鏈的再生，使電路容易實現(xiàn)。仿真結(jié)果如圖3所示，神經(jīng)元實現(xiàn)邏輯運算AND。圖3(b)、圖3(c)、圖3(d)中單鏈<2 Y1^>首先呈現(xiàn)出上升趨勢，其原因是實現(xiàn)求和的一個過程，然后進一步與加入的N鏈發(fā)生競爭。最后通過DNA鏈的相互抵消呈下降趨勢，當趨于穩(wěn)定時得到最后的結(jié)果。單鏈<2 Y1^>代表正信號“1”，單鏈代表負信號“0”。在圖3(a)中輸入為“00”，圖3(b)中輸入為“01”，圖3(c)中輸入為“10”，此時單鏈變?yōu)椤皁n”，表示輸出信號為“0”。在圖3(d)中輸入為“11”，單鏈<2 Y1^>變?yōu)椤皁n”，表示輸出信號為“1”。

圖3 神經(jīng)元實現(xiàn)邏輯運算AND

通過利用神經(jīng)元實現(xiàn)邏輯運算NAND，它的仿真結(jié)果與AND相反，不同的是在此基礎(chǔ)上又增加了一條N鏈。通過使用神經(jīng)元實現(xiàn)邏輯運算OR，與AND過程的實現(xiàn)一致，但是需要調(diào)整M的值。

單個神經(jīng)元可以實現(xiàn)單層感知器的功能，即實現(xiàn)線性可分的分類。如邏輯運算AND,NAND和OR能夠進行分類。但是，對于線性不可分的問題，這種方法就不是那么方便。因此，在神經(jīng)元實現(xiàn)邏輯運算AND,NAND和OR的基礎(chǔ)上，可以級聯(lián)形成WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，來解決復(fù)雜的線性不可分問題。通過WTA將兩個相同的輸入分為一個類，將另外兩個不同的輸入分為另一個類，因此應(yīng)用WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以解決線性不可分問題。在實現(xiàn)邏輯運算XOR時，第1層用神經(jīng)元實現(xiàn)邏輯運算NAND和OR，其輸出作為下一層邏輯運算AND的輸入。仿真結(jié)果如圖4所示。WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)邏輯運算XOR。輸出單鏈<2 Z1^>表示信號“1”，單鏈表示信號“0”。在圖4(a)中輸入為“00”，圖4(d)中輸入為“11”，單鏈的狀態(tài)為“on”，表明當輸入為相同時，輸出信號為“0”。在圖4(b)中輸入為“01”，圖4(c)中輸入為“10”，單鏈<2 Z1^>的狀態(tài)為“on”，表明當輸入不同時，輸出信號為“1”。

圖4 WTA實現(xiàn)XOR的仿真圖

在本文中，對比了Wang等人[22]的工作。關(guān)于電路的輸入，Wang等人[22]采用雙軌作為輸入，如圖5所示。然而我們采用單軌，通過級聯(lián)神經(jīng)元構(gòu)造的邏輯運算AND,NAND和OR來實現(xiàn)XOR，其中WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)抽象結(jié)構(gòu)如圖6所示。其次，雙鏈的結(jié)構(gòu)也有所不同，Wang等人[22]使用帶tether的雙鏈，本文利用普通鏈置換反應(yīng)的雙鏈。盡管Wang等人[22]實現(xiàn)了對邏輯運算XOR的分類，但是在橫坐標中，可以看到它的反應(yīng)時間較長，相比我們的反應(yīng)時間更短。因此，本文分析，雙軌的加入以及帶有tether的雙鏈都是影響最終反應(yīng)時間的因素。在本文的實驗中，NAND的實現(xiàn)不僅解決了NOT門問題，而且避免了雙軌，電路結(jié)構(gòu)簡單，從而證明本文采用方法的有效性。

圖5 采用AND和OR實現(xiàn)的雙軌XOR

圖6 WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)XOR

2.3 3人表決器的實現(xiàn)

為了驗證神經(jīng)元級聯(lián)的可擴展性，本文將電路從單層WTA延伸到多層，設(shè)計了一個3人表決器，簡化的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖7所示。在這里用字母A,B和C分別表示3位評委，每位評委都有投票權(quán)，然后根據(jù)投票結(jié)果判定是贊成還是反對。如果評委A投票通過，則用邏輯值“1”表示輸入。評委B,C沒有投票通過，這意味著輸入為邏輯值“0”。3位評委A,B和C每個人的投票結(jié)果作為輸入，字母F表示3位評委最后的投票結(jié)果。在3位評委進行投票時遵守少數(shù)服從多數(shù)的規(guī)則，即只有兩個或兩個以上的評委投票贊成，則代表挑戰(zhàn)者挑戰(zhàn)成功(輸出為“1”)；否則，挑戰(zhàn)者將被淘汰(輸出為“0”)。3人表決器的仿真結(jié)果如圖8所示。

圖7 3人表決器的WTA簡化結(jié)構(gòu)圖

從圖8可以看出，圖8(d)中輸入為“011”，圖8(f)中輸入為“111”，此時獲得的票數(shù)為兩個或兩個以上時，輸出為用邏輯值“1”表示，這意味著3位評委均同意，結(jié)果表明挑戰(zhàn)者挑戰(zhàn)成功。如圖8(a)中輸入為“000”，圖8(b)中輸入為“001”，圖8(c)中輸入為“010”，圖8(e)中輸入為“100”，說明當評委沒有進行投票或只有一票時，輸出為<2 M0^>用邏輯值“0”表示，表明挑戰(zhàn)者以失敗而告終。另外，當輸入為“101”和“110”時，也會表現(xiàn)出同樣的效果。

圖8 3人表決器的仿真圖

2.4 科學(xué)家預(yù)測的實現(xiàn)

為了驗證WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的計算能力，本文實現(xiàn)了對科學(xué)家的分類，分類電路的結(jié)構(gòu)如圖9所示。圖9(a)展示了問題與科學(xué)家的對應(yīng)關(guān)系。當肯定回答時，即“1”；當否定回答時，即“0”；當不確定時，顯示“?”。圖9(b)中，當輸入為0011時，可以判斷為第3位科學(xué)家S3，設(shè)計了WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的抽象圖。圖10顯示了如何使用與Cherry等人[20]相同的結(jié)構(gòu)來競爭實施WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。本文使用前饋電路，上一層的輸出發(fā)送到下一層，并且每一層之間沒有反饋。也就是說，電路上的任何點都將朝該方向前進，并且不會返回到原始點。

圖9(a)問題與科學(xué)家的對應(yīng)關(guān)系。通過回答問題，每個科學(xué)家都擁有一個屬于自己的編號，如科學(xué)家香農(nóng)由(0011)表示。圖9(b)WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)抽象圖。通過判斷輸入鏈X1～X4，直到整個網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)穩(wěn)定，判斷出最后的獲勝者。

圖9 分類電路的結(jié)構(gòu)

這里實現(xiàn)分為3個步驟。首先，在圖10(a)中，輸入鏈Xi催化與權(quán)重Wij進行反應(yīng)，并轉(zhuǎn)化成中間產(chǎn)物。為了連續(xù)產(chǎn)生輸入，下游連接的燃料對雙鏈進行催化。只要有足夠的燃料鏈，輸入鏈就不會受到影響。其次，從圖10(b)開始，同一神經(jīng)元內(nèi)的所有中間物種與權(quán)重發(fā)生鏈置換反應(yīng)，實現(xiàn)求和Sm。最終，由鏈置換產(chǎn)生的總和物種彼此之間將相互破壞，直到一個獲勝者最終脫穎而出。電路如圖10(c)所示。如果僅存在Sm，它將與湮滅發(fā)生反應(yīng)，并且不會消耗任何物種。同樣，產(chǎn)物Sn的存在也是僅與湮滅反應(yīng)，并且不會被消耗。只有當生成的兩個物種同時存在時，才顯現(xiàn)出湮滅存在的價值。在本文中DNA鏈之間以湮滅的形式實現(xiàn)，從某一個程度上說，這就是它比Genot等人[18]的方法獲得更好結(jié)果的原因?；趯Σ煌暾畔⒌摹皢拘选?，實現(xiàn)了對科學(xué)家的分類。輸入值采用Qian等人[17]的補充材料圖S17a。其中，在網(wǎng)絡(luò)加權(quán)算法和輸入鏈的濃度均與Genot等人[18]的實現(xiàn)一致，通過更改網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，輸入不完整的信息可以對科學(xué)家進行正確分類。

圖10(a)釋放中間物質(zhì)。輸入鏈與權(quán)重反應(yīng)生成中間物種，從而為下一步求和創(chuàng)造了條件。燃料鏈的加入催化生成的雙鏈不斷產(chǎn)生輸入單鏈。圖10(b)求和。中間物種與雙鏈發(fā)生鏈置換反應(yīng)以執(zhí)行求和運算。圖10(c)湮滅。所得的求和物種發(fā)生成對湮滅反應(yīng)，最后通過剩余數(shù)量確定結(jié)果，判別具體的某一位科學(xué)家。

圖10 WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的DNA實現(xiàn)

作為比較，Genot等人[18]實現(xiàn)的電路使用了28條DNA鏈，本文的輸入使用了34條。就鏈的數(shù)量而言，盡管不如Genot等人[18]的簡化。但從最終效果來看，Genot等人[18]的14個輸入中只有兩個可以分類。然而對于同樣的輸入，在本文中采用的方式能夠?qū)ζ渲械?3個輸入進行正確的分類。通過計算最終完成的任務(wù)量，他們的方法僅完成了14%的任務(wù)(14個圖僅實現(xiàn)2個)。然而通過計算任務(wù)完成量，本文達到了92%(14個圖實現(xiàn)了13個)。執(zhí)行的仿真結(jié)果如圖11所示。因此，湮滅鏈的選擇有很重要的意義，湮滅鏈的加入使得網(wǎng)絡(luò)更出色地完成任務(wù)。另外，由于缺乏輸入信息以及特殊的結(jié)構(gòu)，Qian等人[17]未能對補充材料S17a進行正確的分類。

由圖11得知，當圖11(b)中輸入為???0，被分為第1類；當圖11(a)中輸入為????、圖11(c)中輸入為??1?、圖11(e)中輸入為1???、圖11(f)中輸入為???1時，被分為第2類；當圖11(d)中輸入為?0??，被分為第3類；在其他的8種情況中，除了輸入?0?0無法識別，網(wǎng)絡(luò)對其余輸入都能夠進行分類。[Fuel][0]=1700 nmol·L–1,[N][0]=440 nmol·L–1,[M1][0]=850 nmol·L–1,[M2][0]=3400 nmol·L–1,[M3][0]=1800 nmol·L–1,[M4][0]=1700 nmol·L–1。

圖11 湮滅方法實現(xiàn)科學(xué)家模擬圖

3 結(jié)束語

本文通過對Genot等人[18]實施的“猜心術(shù)”游戲的電路進行改變，設(shè)計了以神經(jīng)元形式實現(xiàn)的基本邏輯運算AND,NAND和OR。由于非線性計算成本高昂，所以本文中神經(jīng)元在執(zhí)行AND,NAND和OR邏輯運算時，不涉及非線性計算。通過將神經(jīng)元級聯(lián)為WTA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完成了復(fù)雜的線性不可分問題。另外，為了驗證實現(xiàn)神經(jīng)元級聯(lián)的可擴展性，創(chuàng)建了一個3人表決器，并在Visual DSD上對電路進行仿真，獲得很好的實驗結(jié)果。然而，為了驗證所采用方法的可擴展性，還實現(xiàn)了科學(xué)家的分類，并且通過與前人工作的比較證明了該方法的有效性。通過使用DNA鏈置換電路實現(xiàn)WTA網(wǎng)絡(luò)時，避免采用雙軌作為輸入。這不僅減少了DNA鏈的數(shù)量，也降低了網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度，這樣提高了工作效率。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中權(quán)值的設(shè)置是處理信息的重要方式之一，但是在DNA生化反應(yīng)中不斷更新權(quán)值是不容易實現(xiàn)的。因此本文是采用灌輸式學(xué)習(xí)，將權(quán)值設(shè)置為固定值，此外這種學(xué)習(xí)是一次性的。另外，由于采用的濃度都是正值，這種設(shè)計的局限性在于不容易處理負值。盡管本文實現(xiàn)的網(wǎng)絡(luò)規(guī)模相對較小,但最后的結(jié)果還是能夠說明:DNA鏈置換技術(shù)在分子計算領(lǐng)域具有的潛在能力。此外，通過DNA鏈置換技術(shù)構(gòu)建的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一方面借助可變增益放大器[23]，用于處理模擬輸入，從而可以進行更廣泛的信號分類任務(wù)。另一方面，還可以應(yīng)用核酸反饋控制[24]，使用發(fā)夾的可再生蹺蹺板結(jié)構(gòu)[25]等。在未來的工作中，提高鏈利用率和負值的加入，盡可能減少可逆反應(yīng)，將仍是我們研究的重點。將邏輯運算與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、納米技術(shù)等結(jié)合，以構(gòu)建更復(fù)雜的計算，DNA鏈置換將具有更廣闊的前景。