余愛勇， 孫建軍， 楊 柳， 趙迎春， 周克貴， 陳 晟， 趙玉武

眾所周知，葉酸缺乏會導(dǎo)致巨紅細(xì)胞增多癥，也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)和精神障礙，這一點(diǎn)容易被忽略。本課題組近期發(fā)現(xiàn)在腦梗死患者中，低葉酸血癥的檢出率為8.72%[1]，低檢出率構(gòu)成了易被忽略的原因之一。雖然檢出率低，但臨床依然經(jīng)常會碰到，神經(jīng)科醫(yī)生對無法解釋的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，需要警惕存在葉酸缺乏的可能性。因此，本研究擬在住院的腦梗死患者中，以葉酸水平降低者為研究對象，探索葉酸水平降低可能帶來的癥狀特征以及容易伴隨的疾病譜。

1 臨床資料

1.1 病例選擇 選擇自2018年1月1日-2020年8月31日在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的患者共3662名，所有患者在試驗(yàn)前均簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)同意。葉酸降低腦梗死組：將葉酸<3.1 IU/ml者入組(正常值為0～34 IU/ml)，共搜集372例患者，葉酸水平的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為(2.34±0.58)，變異系數(shù)0.248，其中男性223例，女性149例，平均年齡(71.41±12.12)歲。葉酸水平≥2.8，<3.1 IU/ml者97例；≥2.0，<2.8 IU/ml者175例；≥1.0，<2.0 IU/ml者90例；≥0.6，<1.0 IU/ml者10例。將葉酸≥3.1的患者，列為葉酸正常腦梗死組，共搜集到218例患者，葉酸水平的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為(9.49±5.01)，變異系數(shù)0.528，其中男性128例，女性90例，平均年齡(74.30±12.81)歲。兩組患者均同時合并有腦梗死急性期入院。

1.2 葉酸水平測定 應(yīng)用羅氏e801免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法，測定葉酸水平。在我院檢驗(yàn)科完成上述化驗(yàn)，結(jié)果由醫(yī)院HIS系統(tǒng)導(dǎo)出。數(shù)據(jù)由雙人獨(dú)立錄入。

1.3 疾病的診斷 帕金森病的診斷按照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[2]。癲癇的診斷按照2017年國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)提出的癲癇發(fā)作和癲癇新分類[3]。腦血管病的診斷按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料兩組之間百分比的比較采用卡方檢驗(yàn)，計量資料的對比采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。葉酸降低腦梗死組患者的相關(guān)因素回歸分析采用二元非條件Logistic回歸分析。P<0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料對比 葉酸降低腦梗死組和葉酸正常腦梗死組的基線資料對比中，嗜酒史(18.82% vs 18.35%，χ2=0.888，P=0.020)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余基線資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者基線資料

2.2 葉酸降低腦梗死組和葉酸正常腦梗死組癥狀對比 腦梗死患者中，與葉酸正常組相比，葉酸降低組患者發(fā)生雙下肢乏力(6.99% vs 0.92%，χ2=11.210，P=0.001)、記憶力下降(5.65% vs 1.38%，χ2=6.419，P=0.011)、走路不穩(wěn)(9.41% vs 2.29%，χ2=11.010，P=0.001)的比例高(見表2)。

表2 葉酸降低腦梗死組和葉酸正常腦梗死組癥狀

2.3 葉酸降低腦梗死組和葉酸正常腦梗死組伴隨疾病對比 腦梗死患者中，與葉酸正常相比，葉酸降低組患者的既往史中具有腦梗死病史的患者(21.24% vs 10.55%，χ2=10.977，P=0.001)、癲癇(5.91% vs 2.29%，χ2=5.462，P=0.019)、癡呆(12.63% vs 4.59%，χ2=13.376，P=0.000)、房性早搏(9.41% vs 5.50%，χ2=4.486，P=0.034)、房室傳導(dǎo)阻滯(7.26% vs 1.38%，χ2=11.905，P=0.001)、ST變化(37.37% vs 32.11%，χ2=5.981，P=0.014)、左心室肥大(6.72% vs 3.21%，χ2=4.653，P=0.031)、帕金森病(5.65% vs 1.83%，χ2=6.288，P=0.012)、高同型半胱氨酸血癥(50.54% vs 14.68%，χ2=99.599，P=0.000)的比例高。與葉酸正常組相比，葉酸降低組患者發(fā)生顱內(nèi)動脈狹窄(12.37% vs 18.81%，χ2=4.537，P=0.033)、糖尿病(17.47% vs 28.44%，χ2=5.366，P=0.021)的比例低(見表3)。

表3 葉酸降低腦梗死組和葉酸正常腦梗死組伴隨疾病的對比

2.4 葉酸降低腦梗死組患者的相關(guān)因素回歸分析 通過二元非條件Logistic回歸分析，校正所有變量后發(fā)現(xiàn)，既往史中出現(xiàn)癥狀性腦梗死史(OR=4.141，95%CI2.376～7.217，P=0.000)、癡呆(OR=2.839，95%CI1.272～6.339，P=0.011)、糖尿病(OR=0.498，95%CI0.317～0.780，P=0.002)、房性早搏(OR=4.236，95%CI1.662～10.793，P=0.002)、左心室肥大(OR=2.268，95%CI1.075～4.785，P=0.032)、高同型半胱氨酸(OR=2.869，95%CI1.346～6.115，P=0.006)都是發(fā)生葉酸降低獨(dú)立相關(guān)因素(見表4)。

表4 葉酸降低腦梗死組患者的Logistic回歸分析

3 討 論

在葉酸缺乏患者的癥狀學(xué)對比研究中發(fā)現(xiàn)，葉酸降低組患者中集中在三大主訴：(1)雙下肢乏力;(2)記憶力下降;(3)走路不穩(wěn)。提示遇到有不明原因的上述表現(xiàn)的患者，無法用其他疾病解釋時，應(yīng)考慮到葉酸缺乏的可能。Mahajan等[5]觀察了100名低葉酸血癥的患者，主要表現(xiàn)為四肢麻木、頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、疲倦、記憶力下降、肢體無力、慢性頭痛、工作興趣減少、便秘、嚴(yán)格素食、酗酒、服用抗結(jié)核藥物和回腸末端手術(shù)。新近，本課題組搜集首發(fā)癥狀為“行走不穩(wěn)”的低葉酸血癥者54例，與129例對照組比較發(fā)現(xiàn)[6]：以行走不穩(wěn)為表現(xiàn)、合并葉酸缺乏者可能具有起病時間較長、發(fā)病年齡較高、同型半胱氨酸水平升高不顯著的特點(diǎn)，頭部MRI檢查提示額葉、顳葉、頂葉的腦葉缺血灶數(shù)量多、呈點(diǎn)狀獨(dú)立分布的特征。

本次研究發(fā)現(xiàn)，在葉酸降低者中，既往病史中存在腦梗死病史者多，血清檢測發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥者比例高。Endres等[7]通過與對照組相比，葉酸缺乏的小鼠缺再灌注后的神經(jīng)功能缺損增加2.1倍，其從機(jī)制上對本結(jié)論做了部分解釋。

本研究發(fā)現(xiàn)，在葉酸降低者中，存在認(rèn)知功能障礙者比例高。一項隊列研究表明，低葉酸濃度(≤11.8 nmol/L)與高同型半胱氨酸血癥的癡呆風(fēng)險增加有關(guān)，葉酸<8.9 nmol/L時，癡呆發(fā)生率為20%～25%；而葉酸>15.2 nmol/L時，癡呆發(fā)生率為5%～10%[8]。一項對皮質(zhì)下血管性癡呆人群的橫斷面研究顯示，血清葉酸水平：47.1%較低(2～3.88 ng/ml)；49.6%非常低(0.5～2.0 ng/ml)；8.7%在正常范圍內(nèi)[9]。葉酸可以通過調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的PP2A甲基化來減少tau磷酸化[10]。葉酸可以減輕大鼠視網(wǎng)膜中高同型半胱氨酸血癥引起的阿爾茨海默氏病樣病理[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在葉酸降低者中，心電圖檢查存在房性早搏、左心室高電壓者比例高。葉酸產(chǎn)生有益的產(chǎn)物，如一氧化氮、前列腺素、脂類毒素，預(yù)防和阻止心衰和心律不齊。有鑒于此，Das[12]建議對心律不齊和心衰者進(jìn)行葉酸水平篩查。101例非瓣膜性房顫患者中，有13名(12.9%)存在葉酸缺乏癥[13]，Kubota等[14]也發(fā)現(xiàn)葉酸含量較高的個體發(fā)生房顫的風(fēng)險較低。本研究提示葉酸水平降低與房顫發(fā)病未見關(guān)聯(lián)，可能與樣本量偏小有關(guān)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，在葉酸降低的患者中，合并糖尿病者的比例降低，表明升高體內(nèi)葉酸可能對糖尿病無益。新近，筆者所在的課題組[1]研究了191例葉酸水平降低合并腦梗死的患者，對照組為葉酸水平正常合并腦梗死的患者186例，研究發(fā)現(xiàn)：葉酸降低腦梗死組空腹血糖水平和糖化血紅蛋白水平低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均為0.000)，表明血清葉酸水平降低的腦梗死患者體內(nèi)有著較好的糖代謝狀況。圍孕期每日葉酸攝入的母親比對照組母親(0.7% vs.0.4%)更有可能患有糖尿病[15]。該結(jié)論與本課題組的兩次研究結(jié)論一致。

本研究結(jié)果提示葉酸水平的降低與慢性阻塞性肺病的發(fā)生率之間無關(guān)聯(lián)。葉酸結(jié)合內(nèi)皮型一氧化氮合酶，促進(jìn)四氫生物蝶呤的再循環(huán)，防止低氧引起的肺動脈高壓[16]。Taverner等[17]發(fā)現(xiàn)在<40歲的患者中，與葉酸≥13.6 nmol/L的患者相比，葉酸<6.8 nmol/L缺乏)和6.8～13.5 nmol/L(不足)的患者周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險比分別為1.83(95%CI1.16～2.91)和1.48(95%CI1.04～2.08)。本研究提示葉酸缺乏時周圍神經(jīng)病的發(fā)生率未見改變，期待更加細(xì)致的分層研究來確認(rèn)。