羅青竹 丁廣成 時昌立 陳家富 雷艷文

[摘要]目的探討立體定向放療聯(lián)合唑來膦酸治療非小細胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移的臨床療效。方法回顧性分析鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院伽馬刀治療中心2017年1月至2018年12月治療的64例非小細胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。對64例患者實施立體定向放射治療，處方劑量30～42 Gy，3.0～4.2 Gy/次，治療10～14次，同時給予唑來膦酸靜脈滴注。觀察其近期療效、治療前后疼痛視覺模擬評分（VAS）、卡氏評分（KPS）及 Frankel 分級情況，隨訪1年，觀察生存率、局部骨相關(guān)事件及不良反應(yīng)。結(jié)果治療3個月復(fù)查時，完全緩解7例，部分緩解40例，穩(wěn)定13例，進展4例，有效率為73.44%。治療后1個月、3個月時 VAS 評分較治療前降低，KPS 評分較治療前提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）;治療后 Frankel 分級較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）;1年生存率為79.69%，1年后存活患者無骨相關(guān)事件發(fā)生率為68.63%;治療后不良反應(yīng)輕微，未觀察到3級以上毒性。結(jié)論立體定向放療聯(lián)合唑來膦酸治療非小細胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移可以顯著減輕疼痛，改善神經(jīng)功能，減少骨相關(guān)不良事件，且不良反應(yīng)少。

[關(guān)鍵詞]立體定向放射治療;唑來膦酸;骨相關(guān)事件;不良反應(yīng)

[中圖分類號] R734.2 [文獻標(biāo)識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0173-04

Efficacy of stereotactic radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of patients with spinal metastasis from non-small cell lung cancer

LUO? Qingzhu?? DING? Guangcheng?? SHI? Changli?? CHEN? Jiafu?? LEI? Yanwen

Gamma Knife Treatment Center， the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University， He'nan， Zhengzhou 450000，China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of stereotactic radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of patients with spinal metastasis from non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods The clinical data of 64 patients with spinal metastasis from NSCLC treated in Gamma Knife Treatment Center of the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2017 to December 2018 were analyzed retrospectively.64 patients were treated with stereotactic radiotherapy. The prescription dose was 30～42 Gy，3.0～4.2 Gy/time with 10～14 times for treatment. The zoledronic acid was given intravenously as the same time. The short-term curative effect， visual analogue scale （VAS） score， karnofsky performance status （KPS） score and Frankel grading before and after treatment were observed， and the survival rate， local skeletal-related events （SREs） and adverse reactions were observed after 1 year follow-up. Results At the reexamination after 3 months of treatment， 7 cases were completely relieved， 40 cases were partially relieved， 13 cases were stable and 4 cases were advanced， with the effective rate of 73.44%. One month after treatment and three months after treatment， the VAS score decreased and the KPS score increased， with statistically significant differences （P <0.05）. After treatment， Frankel grade was improved compared with that before treatment， with statistically significant difference （P <0.05）. The 1-year survival rate was 79.69%， and the incidence of SRE-free in patients who survived after 1 year was 68.63%. After treatment， the adverse reactions were mild， and no toxicity above grade 3 was observed. Conclusion Stereotactic radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of patients with spinal metastasis from NSCLC can significantly relieve pain， improve neurological function， and reduce skeletal-related adverse events with less adverse reactions.

[Key words] Stereotactic radiotherapy; Zoledronic acid; Skeletal-related events; Adverse reactions

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%～90%[1-2]，隨著現(xiàn)代系統(tǒng)治療的不斷進展，晚期肺癌患者生存期得以延長，肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率隨之增高，相關(guān)研究報道 NSCLC 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為30%～55%[3]，最常見的部位是脊柱，占骨轉(zhuǎn)移的28.2%～70.0%[4]。由于椎體與脊髓、神經(jīng)根的解剖關(guān)系，除了疼痛之外，脊柱轉(zhuǎn)移瘤也會造成脊柱的畸形、神經(jīng)或脊髓受壓甚至導(dǎo)致癱瘓。放射治療在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中占有重要地位，不僅能有效控制腫瘤局部進展，而且在緩解疼痛、減輕癥狀和改善生活質(zhì)量等方面發(fā)揮著顯著作用[5]。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy， SBRT）因高精準(zhǔn)性及靶區(qū)適形性，保證腫瘤周圍正常組織受到相對少的劑量照射，更好地保護脊髓等危及器官[6]，唑來膦酸是治療骨轉(zhuǎn)移瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，能有效緩解疼痛以及預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生[7]，研究發(fā)現(xiàn)[8]，唑來膦酸可增加放療的抗腫瘤療效，減輕患者臨床癥狀。本研究的目的是探討立體定向放療聯(lián)合唑來膦酸治療非小細胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2017年1月至2018年12月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院伽馬刀治療中心64例非小細胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。其中男44例，女20例，年齡28～80歲，平均（61.34±11.65）歲，肺腺癌39例，鱗癌21例，其他4例，單處轉(zhuǎn)移25例，有兩處及以上轉(zhuǎn)移者39例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)或組織學(xué)明確診斷為非小細胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移;②疼痛視覺模擬評分（visual analogue score， VAS）≥4分且經(jīng)藥物治療疼痛不緩解者;③預(yù)計生存期≥3個月;④既往未因骨轉(zhuǎn)移行放射治療;⑤愿意接受隨訪并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者;②合并其他原發(fā)腫瘤或原發(fā)性脊柱腫瘤者;③對唑來膦酸鹽過敏者。

1.2方法

采用 OUR-QGD 型體部立體定向放射治療系統(tǒng)（深圳市奧沃醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展有限公司）。①于三維坐標(biāo)的立體定向體架中進行精準(zhǔn)定位，置負壓袋抽真空成型固定軀體;② CT 增強薄層掃描，確定體部定位坐標(biāo)。③將獲得的定位圖像及相關(guān)數(shù)據(jù)傳入治療計劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)。④制訂治療計劃。以55%～65%的等劑量曲線包裹95%以上的計劃靶區(qū)，總劑量30～42 Gy，3.0～4.2 Gy/次，5次/周，治療10～14次。

唑來膦酸鈉注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20041953）注射方法：每次4 mg，用100 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時間>15 min，每3～4周給藥1次，至少連續(xù)3次。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①近期療效：治療結(jié)束后3個月復(fù)查 ECT 或 MRI，參照 RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[9]。分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定以及進展?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較治療前、治療后1個月及治療后3個月 VAS 評分、卡氏（karnofsky performance status， KPS）評分[10]。VAS 評分將疼痛分為0～10級，0表示無痛，10代表最痛?；颊吒鶕?jù)自身疼痛程度在11個數(shù)字中挑選一個數(shù)字代表疼痛程度。KPS 評分代表自主生活能力，體力正常、無癥狀和體征者為100分，死亡為0分，分值越高代表自主生活能力越強。③對比治療前后脊髓損傷程度：以脊髓損傷程度評定標(biāo)準(zhǔn)（Frankel 分級）對治療前后患者的脊髓損傷情況進行評價[11]，分為5級，將損傷平面以下深淺感覺完全消失者記為 A 級;將損傷平面以下深淺感覺消失，僅某些骶區(qū)存在感覺者記為 B 級;將損傷平面以下僅有某些肌肉運動功能，但是無有用功能者記為 C 級;將損傷平面以下肌肉功能不全，可扶拐行走者記為 D 級;將深淺感覺、肌肉功能均良好，大小便功能正常，有病理反射者記為 E 級。④隨訪1年，觀察1年生存率及無骨相關(guān)事件發(fā)生率。骨相關(guān)事件（skeletal-related events， SREs），包括原治療部位新發(fā)病理性骨折、骨痛復(fù)發(fā)、高鈣血癥、原治療部位再次照射或者手術(shù)等。⑤隨訪觀察不良反應(yīng)。參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急慢性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價[12]，分為0～4級。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計量資料用（ x ±s）表示，采用單因素方差分析比較不同時間 VAS 和 KPS 評分，兩樣本計量資料比較采用 t 檢驗;計數(shù)資料用[n （%）]表示，等級分布資料采用非參數(shù)秩和檢驗，以 P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1近期療效

治療3個月后，64例患者中完全緩解7例，部分緩解40例，穩(wěn)定13例，進展4例，有效率為73.44%。

2.2治療前、治療后1個月、3個月的VAS、KPS評分比較

治療后1個月、3個月時 VAS 評分較治療前降低，KPS 評分較治療前提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）;治療后3個月與1個月 VAS 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ t=2.862， P=0.006）;治療后3個月與1個月 KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ t=-1.800，P=0.077）。見表1。

2.3治療前后Frankel分級情況比較

治療后 Frankel 分級較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05），見表2。

2.4治療后不同時間SREs發(fā)生情況

治療后3個月時，未觀察到局部骨相關(guān)事件;治療后6個月，62例患者生存，其中5例患者局部骨痛復(fù)發(fā)，未觀察到其他骨相關(guān)事件;治療后1年，51例患者存活，1年生存率為79.69%，其中2例出現(xiàn)新發(fā)病理性骨折，9例骨痛復(fù)發(fā)，2例出現(xiàn)高鈣血癥，3例因腫瘤進展需再照射或手術(shù)，1年無骨相關(guān)事件發(fā)生率為68.63%。見表3。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療后不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐、食欲下降等，多為1～2級不良反應(yīng)，2例治療過程中出現(xiàn)進食疼痛，考慮與放射性食管炎有關(guān)，2例出現(xiàn)3級骨髓抑制，未觀察到3級以上毒性。

3討論

肺癌是全球發(fā)病率第二，病死率仍居第一的惡性腫瘤，也是轉(zhuǎn)移到脊柱的最常見原發(fā)惡性腫瘤之一[13-14]。非小細胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移多以非手術(shù)治療為主，包括化療、靶向治療、放療、雙膦酸鹽等。放療是脊柱轉(zhuǎn)移瘤的基本治療方法，基本目的是緩解疼痛、恢復(fù)神經(jīng)功能、改善生活質(zhì)量以及獲得腫瘤的局部控制[15]。與普通放療相比，SBRT 具有大分割、高劑量、高精度、治療周期短等優(yōu)勢。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物，可有效抑制破骨細胞活性，阻止骨再吸收，并加速破骨細胞凋亡速度。除此之外，還能抑制破骨細胞釋放乳酸以及前列腺素等致痛因子，達到有效緩解疼痛的效果[16]。Choi 等[7]在研究聯(lián)合放療和唑來膦酸治療胃腸道癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的療效中發(fā)現(xiàn)，治療前平均疼痛評分為6.7分，1個月時降至2.8分，3個月時降至2.1分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療有效率為71.0%。Ito 等[17]回顧性分析了131例接受立體定向放療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，1年局部控制率為72.3%。88例脊柱轉(zhuǎn)移性疼痛患者中有70例（79.5%）疼痛緩解。1年無疼痛進展率為61.7%。本研究中，治療3個月后，64例患者中完全緩解7例，部分緩解40例，總體有效率為73.44%。治療后1個月、3個月時患者的 VAS 評分較治療前降低，KPS 評分較治療前提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。

當(dāng)惡性腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移出現(xiàn)脊髓受壓時，為防止脊髓神經(jīng)功能受損，標(biāo)準(zhǔn)的治療是手術(shù)干預(yù)，然而，有研究發(fā)現(xiàn) SBRT 在脊柱轉(zhuǎn)移瘤脊髓壓迫患者中亦取得較好療效。Ryu 等[18]對62例脊柱轉(zhuǎn)移瘤硬膜外壓迫患者進行了 SBRT 治療，中位劑量為16 Gy，結(jié)果顯示放射治療后2個月，平均硬膜外腫瘤體積縮小為（65±14）%。且神經(jīng)功能改善了81.0%。在本研究中，治療后 Frankel 脊髓損傷分級較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。因此，SBRT 可作為脊柱轉(zhuǎn)移瘤脊髓壓迫無創(chuàng)治療的選擇，能有效改善神經(jīng)功能。

Harada 等[19]將27例腎癌骨轉(zhuǎn)移患者行放療聯(lián)合唑來膦酸治療，觀察到所有患者1年局部無骨相關(guān)事件發(fā)生率為77.6%。常見的3級毒性為低鈣血癥，沒有4級或5級毒性。在本研究中，可以觀察到，1年后存活患者無骨相關(guān)事件發(fā)生率為68.63%，且治療后不良反應(yīng)輕微，未觀察到3級以上毒性。所以 SBRT 聯(lián)合唑來膦酸治療 NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移是一種耐受性好且安全的治療方法，可減少骨相關(guān)事件發(fā)生。

綜上， SBRT 聯(lián)合唑來膦酸治療 NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移是一種安全、有效的治療方法，可以快速緩解疼痛，改善神經(jīng)功能，并能減少骨相關(guān)事件的發(fā)生，值得臨床推廣。然而本研究為回顧性研究，樣本數(shù)量有限，同時患者的主觀選擇會影響醫(yī)生制定治療計劃和研究結(jié)果，因此需要更多大樣本資料進行進一步的評估。

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（收稿日期：2021-06-29）