鮑美霜 王潔

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟病;鐵代謝;鐵調(diào)節(jié);腎性貧血;治療

中圖分類號(hào)：R692 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.013

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）已成為威脅人類健康的世界難題，影響全世界超過(guò)10%的人口[1]，貧血是慢性腎臟病最常見(jiàn)的并發(fā)癥，紅細(xì)胞生成素（EPO）的不足和鐵的缺乏是發(fā)生腎性貧血的兩大基石。重組人紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）治療腎性貧血是有效的，然而，高劑量的rHuEPO可能增加患者死亡和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。鐵對(duì)紅細(xì)胞生成至關(guān)重要，缺鐵性貧血是磷酸性激素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）的有效刺激劑，貧血可刺激人類骨骼中FGF23 mRNA的產(chǎn)生，而FGF23升高與CKD患者死亡的概率增加了6倍以上有關(guān)，CKD患者的鐵利用率管理可能會(huì)轉(zhuǎn)化為礦物質(zhì)代謝的可調(diào)節(jié)結(jié)果[2]。流行病學(xué)及臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，CKD患者體內(nèi)普遍存在鐵穩(wěn)態(tài)受損[3]，了解鐵代謝異常對(duì)治療腎性貧血具有重要意義。

1 鐵的代謝

鐵是維持生命的重要微量元素，具有作為電子供體和電子受體的獨(dú)特能力，參與細(xì)胞呼吸、氧的運(yùn)輸和儲(chǔ)存以及能量代謝[4]。食物中的鐵主要以Fe2+的形式被十二指腸系膜細(xì)胞吸收，并受在腸上皮細(xì)胞頂端膜刷狀緣表達(dá)的二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)子1（divalent metal transporter 1，DMT1）介導(dǎo)[5]。吸收入胞的鐵可直接用于固有的細(xì)胞代謝，大多數(shù)鐵被輸送到骨髓中用于紅細(xì)胞的產(chǎn)生，較少的鐵被輸送到其他組織進(jìn)行基本的細(xì)胞代謝過(guò)程，多余的鐵則被輸送到肝臟儲(chǔ)存[6]。儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Fe2+受機(jī)體調(diào)節(jié)釋放入血，被銅藍(lán)蛋白氧化后與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，運(yùn)輸?shù)浇M織各個(gè)細(xì)胞中被利用，鐵的吸收與調(diào)節(jié)如圖1。十二指腸上皮細(xì)胞的刷狀緣大量表達(dá)血紅素載體蛋白1（heme carrier protein，HCP1），介導(dǎo)腸細(xì)胞對(duì)血紅素的吸收。CKD患者的鐵代謝與正常人相仿，但由于食欲欠佳、腸吸收功能不良、反復(fù)失血以及因eGFR下降、微炎癥狀態(tài)、鐵調(diào)素（hepcidin，Hepc）、透析材料的不相容性等，CKD患者普遍存在不同程度的鐵缺乏及鐵代謝異常。

2 鐵的調(diào)節(jié)

鐵的調(diào)節(jié)主要通過(guò)調(diào)節(jié)吸收來(lái)完成，目前認(rèn)為，EPO、慢性炎癥、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）等多種因素參與鐵調(diào)節(jié)過(guò)程，但鐵調(diào)素是調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子[7]。

2.1 鐵調(diào)素與鐵代謝

Hepc是2000年發(fā)現(xiàn)的一種由肝臟合成并分泌的富含有半胱氨酸的抗菌多肽，其通過(guò)減少小腸對(duì)鐵的吸收，抑制鐵貯存細(xì)胞（如肝細(xì)胞、腸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的鐵外排，導(dǎo)致鐵與鐵蛋白結(jié)合的積累，負(fù)性調(diào)節(jié)鐵代謝平衡[9]，在鐵的代謝中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。鐵調(diào)素可抑制腸道鐵吸收，出現(xiàn)循環(huán)鐵降低、單核巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵增加，而低水平的鐵調(diào)素可促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞釋放鐵。Hepc水平隨CKD的嚴(yán)重程度逐漸增加，透析前CKD患者升高2～4倍，透析患者Hepc增加6～9倍。Hepc的表達(dá)受鐵負(fù)荷和炎癥刺激的影響，貧血、缺氧和EPO可抑制其生成[10～11]。鐵主要是通過(guò)激活BMP6-HJV-SMAD信號(hào)通路刺激Hepc表達(dá)。肝細(xì)胞感知到鐵儲(chǔ)存后，肝臟就會(huì)產(chǎn)生骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-6，并通過(guò)BMP/小母細(xì)胞對(duì)抗鐵血紅蛋白（SMAD）介導(dǎo)的信號(hào)通路上調(diào)鐵調(diào)素[3]。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)對(duì)鐵進(jìn)入體循環(huán)至關(guān)重要，鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致復(fù)合物內(nèi)在化和降解，有效減少鐵從巨噬細(xì)胞釋放并防止十二指腸鐵吸收。SUN等人[12]開發(fā)的改良腺嘌呤誘導(dǎo)腎臟疾病模型發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腺嘌呤處理的大鼠中LDN-193189（以前被證明能降低嚙齒類動(dòng)物的Hepcidin水平）降低了肝臟Hepcidin mRNA的表達(dá)，Hepcidin抑制劑可能提供一種新的治療策略，以提高CKD患者紅細(xì)胞生成的鐵的利用率。

2.2 EPO與鐵代謝

EPO作用于骨髓中的紅系造血祖細(xì)胞，可促進(jìn)紅細(xì)胞產(chǎn)生和鐵吸收[13]。動(dòng)物研究[14]發(fā)現(xiàn)，rHuEPO治療以劑量依賴性方式誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成并增加轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，且在EPO的刺激下，紅細(xì)胞在生成過(guò)程中會(huì)分泌紅鐵酮，紅鐵酮的主要作用是抑制Hepc的生成，從而促進(jìn)腸道鐵的吸收和儲(chǔ)存鐵的釋放[15]。

2.3 炎癥與鐵代謝

隨著CKD的進(jìn)展，白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性細(xì)胞因子水平增加。炎癥通過(guò)多種途徑[16]，如IL-1β和IL-6通過(guò)JAK/STAT3途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)SMAD1/5/8和CREB/CREBH激活鐵調(diào)素啟動(dòng)子活性等，增加鐵蛋白，上調(diào)鐵調(diào)素水平，抑制EPO的功能，從而導(dǎo)致血清低鐵血癥和組織高鐵蛋白血癥，降低了鐵的利用率，這是功能性缺鐵發(fā)生的基礎(chǔ)[3，17]。

2.4 低氧誘導(dǎo)因子與鐵代謝

低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）是一種轉(zhuǎn)錄因子，由 HIFα和 HIFβ亞基組成，其通過(guò)增加蛋白裂解酶-2、EPO、EPO受體、DMT1、十二指腸細(xì)胞色素B（duodenal cytochrome B，DcytB）、轉(zhuǎn)錄基因（transcription factors，TF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（trans-ferrin receptor，TFR）的表達(dá)及阻斷BMP-6/SMAD信號(hào)通路等途徑促進(jìn)鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、釋放及利用[18]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[19]表明，予HIF治療后，Hepc水平受抑制，TIBC顯著增加，血清鐵水平升高，HIF還可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)鐵蛋白表達(dá)，從而提高了鐵的利用率。

2.5 其他

成熟成纖維細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）參與鐵調(diào)素的代謝，被鑒定為鐵調(diào)素抑制因子，因此可能間接參與鐵的代謝。有報(bào)道稱[20]，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）可能通過(guò)炎癥反應(yīng)參與鐵的調(diào)節(jié)和代謝。

3 腎性貧血的治療

直到上世紀(jì)80年代末，腎性貧血的糾正取決于輸血，但輸血本身具有傳播病毒和非病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）聯(lián)合鐵劑的治療是目前普遍采用的治療方法，ESAs如rHuEPO直接補(bǔ)充內(nèi)源性EPO的不足，但其低反應(yīng)性是治療腎性貧血的一重大難題，其中鐵缺乏是最常見(jiàn)的原因。低氧誘導(dǎo)因子作為一種新型治療藥物，將腎性貧血的治療帶入新的時(shí)代。

3.1 ESAs

腎性貧血的主要原因是腎間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生EPO不足，ESAs以激活EPO受體的方式促進(jìn)骨髓紅系造血，第一代包括兩種短效rHuEPO（EPOα與EPOβ），是我國(guó)目前使用的ESAs治療藥物，第二、第三代尚未在我國(guó)上市。rHuEPO的治療可基本消除嚴(yán)重的貧血，但幾十年的臨床實(shí)際應(yīng)用中，rHuEPO已從小劑量治療嚴(yán)重貧血發(fā)展到大劑量治療輕、中度貧血，盡管增加劑量，仍有相當(dāng)一部分患者未達(dá)到國(guó)際指南建議的Hb指標(biāo)，即Hb目標(biāo)值為110～120 g/L，建議≤130 g/L，EPO難治性貧血常見(jiàn)于腹膜透析患者（76.6%）[21]，缺鐵是重要原因。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]表明，rHuEPO的低反應(yīng)性與全身及腎臟炎癥狀態(tài)有關(guān)，而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)某些CKD患者的血清出現(xiàn)了EPO受體抗體，rHuEPO低反應(yīng)原因復(fù)雜，機(jī)制尚未完全明了，研究[23]表明，ESAs耐藥率較高與死亡率增加相關(guān)。

3.2 HIF

HIF的降解受HIF-脯氨酰羥化酶（HIF-PH）調(diào)節(jié)，針對(duì)HIF-PH途徑的研究藥物為治療腎性貧血帶來(lái)了全新的選擇[24]。HIF可通過(guò)協(xié)同反應(yīng)刺激紅細(xì)胞生成，包括增加EPO產(chǎn)量、改善鐵代謝和鐵利用率，有效提升血紅蛋白[25～26]。羅沙司他（Roxadustat，F(xiàn)G-4592）作為全球首個(gè)HIF-PHI已率先完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并于2018年12月在我國(guó)率先上市治療腎性貧血，其Ⅳ期臨床試驗(yàn)仍在隨訪觀察。羅沙司他在治療CKD非透析貧血患者也有顯著療效[27]，薈萃分析顯示[19，28]，羅沙司他可有效提高CKD透析患者的Hb、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、腸道鐵的吸收，并降低鐵調(diào)素，療效優(yōu)于EPO，但其理論上的致癌風(fēng)險(xiǎn)和某些心血管安全問(wèn)題仍需廣泛關(guān)注。

3.3 鐵劑

鐵是合成Hb的基本原料，予以充足的鐵補(bǔ)充，不僅可以明顯改善貧血，還可以減少rHuEPO的使用劑量，甚至有些患者不使用rHuEPO治療也能改善貧血，因此對(duì)CKD患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行鐵狀態(tài)的評(píng)價(jià)，并根據(jù)鐵儲(chǔ)備狀況給予相應(yīng)的鐵劑治療。

3.3.1 鐵狀態(tài)的評(píng)價(jià)

目前常用鐵蛋白（SF）和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）作為評(píng)價(jià)鐵狀態(tài)的指標(biāo)，SF反映細(xì)胞內(nèi)的鐵濃度，TSAT為血清鐵與總鐵結(jié)合力的比值，反映鐵可利用水平。CKD患者既有絕對(duì)缺鐵，也有功能性缺鐵。絕對(duì)缺鐵是指鐵儲(chǔ)量嚴(yán)重減少或缺乏，而功能性缺鐵是指鐵儲(chǔ)量充足但可進(jìn)入紅樣前體的鐵儲(chǔ)量不足[4]。目前全世界對(duì)鐵缺乏的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際專家組建議[29]，絕對(duì)性缺鐵定義為SF<100 μg/L且TSAT<20%，功能性缺鐵為SF>100 μg/L且TSAT<20%。血清GDF-15是絕對(duì)性缺鐵性貧血（IDA）的潛在生物標(biāo)志物，而鐵調(diào)素水平可以預(yù)測(cè)CKD患者的功能性鐵缺乏[30]以及補(bǔ)鐵的有效性。過(guò)量的鐵可能通過(guò)破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)膜促進(jìn)活性氧（ROS）的形成并導(dǎo)致氧化應(yīng)激，故了解鐵代謝情況顯得尤為重要。

3.3.2 鐵劑的治療

在CKD患者中，指南推薦，非透析貧血患者TSAT≤20%和（或）SF≤100 μg/L、腹膜透析貧血患者TSAT≤20%和（或）SF≤100 μg/L、血液透析貧血患者TSAT≤20%和（或）SF≤200 μg/L時(shí)需要補(bǔ)鐵。在進(jìn)行補(bǔ)鐵前均應(yīng)積極尋找缺鐵的原因并盡可能糾正，補(bǔ)鐵方式目前有口服和靜脈兩種給藥途徑，近年來(lái)又出現(xiàn)經(jīng)透析液補(bǔ)充途徑，但尚未普及。口服鐵劑有起效慢、胃腸道反應(yīng)大及患者依從性差等缺點(diǎn)，靜脈補(bǔ)鐵效果優(yōu)于口服補(bǔ)鐵[31]，而靜脈補(bǔ)鐵過(guò)敏反應(yīng)和低血壓發(fā)生率更高，故靜脈還是口服補(bǔ)鐵目前爭(zhēng)論頗多。以往認(rèn)為，靜脈補(bǔ)鐵可能會(huì)增加CKD患者感染風(fēng)險(xiǎn)，氧化應(yīng)激，但越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，CKD患者，特別是ESRD患者，積極合理的靜脈補(bǔ)充鐵劑有明顯療效，且與臨床上有意義的感染風(fēng)險(xiǎn)和心血管事件增加無(wú)關(guān)[32～33]。MACDOUGALL等人[34]對(duì)2141名CKD患者進(jìn)行盲點(diǎn)評(píng)估鐵劑治療試驗(yàn)表明，積極使用大劑量靜脈注射鐵劑的治療與低劑量相比，可顯著降低死亡或重大非致命性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，并減少rHuEPO的使用劑量。一般而言，補(bǔ)鐵應(yīng)從口服鐵劑開始，但透析患者優(yōu)先推薦使用靜脈補(bǔ)鐵[35]。

4 小結(jié)

CKD患者普遍存在不同狀態(tài)的鐵缺乏，了解鐵代謝失調(diào)對(duì)于精確評(píng)估、預(yù)測(cè)治療反應(yīng)以及對(duì)慢性腎臟病貧血的有效和安全治療至關(guān)重要。適當(dāng)?shù)蔫F劑治療有益于提高Hb，同時(shí)減少EPO的使用及降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，目前認(rèn)為靜脈補(bǔ)鐵比口服鐵劑療效更確切，但具體方式還需結(jié)合患者實(shí)際情況。目前臨床評(píng)價(jià)鐵狀態(tài)的生物標(biāo)志物有很多，然而，在慢性腎臟病中，這些指標(biāo)很多受腎衰竭和伴隨的炎癥影響，不能準(zhǔn)確反映鐵的真實(shí)狀態(tài)，鐵狀態(tài)的評(píng)估仍是挑戰(zhàn)。目前臨床rHuEPO治療腎性貧血的地位仍不可動(dòng)搖，HIF的發(fā)現(xiàn)為腎性貧血的治療提供了全新的選擇，而針對(duì)改善鐵代謝如Hepcidin抑制劑等仍需進(jìn)一步探索。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] ?SATO K，KUMAGAI N，SUZUKI N.Alteration of the DNA methylation signature of renal erythropoietin-producing cells governs the sensitivity to drugs targeting the hypoxia-response pathway in kidney disease progression[J].Front Genet，2019，10：1134.

[2] ?NOONAN M L，CLINKENBEARD E L，NI P，et al.Erythropoietin and a hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor （HIF-PHDi） lowers FGF23 in a model of chronic kidney disease （CKD）[J].Physiol Rep，2020，8（11）：e14434.

[3] ?UEDA N，TAKASAWA K.Impact of inflammation on ferritin，hepcidin and the management of iron deficiency Anemia in chronic kidney disease[J].Nutrients，2018，10（9）：E1173.

[4] ?GAFTER-GVILI A，SCHECHTER A，ROZEN-ZVI B.Iron deficiency Anemia in chronic kidney disease[J].Acta Haematol，2019，142（1）：44-50.

[5] ?劉洋，賴學(xué)莉，郭志勇.慢性腎臟病鐵穩(wěn)態(tài)的研究及治療進(jìn)展[J].中華腎病研究電子雜志，2017，6（2）：83-87.

[6] ?DEV S，BABITT J L.Overview of iron metabolism in health and disease[J].Hemodial Int，2017，21（Suppl 1）：S6-S20.

[7] ?REICHERT C O，DA CUNHA J，LEVY D，et al.Hepcidin：homeostasis and diseases related to iron metabolism[J].Acta Haematol，2017，137（4）：220-236.

[8] ?PUNJ S，GHAFOURIAN K，ARDEHALI H.Iron deficiency and supplementation in heart failure and chronic kidney disease[J].Mol Aspects Med，2020，75：100873.

[9] ?王彥華， 侯麗虹. 鐵調(diào)素表達(dá)與調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志， 2019，42（4）：358-361.

[10] ?SANTOS-SILVA A，RIBEIRO S，REIS F，et al.Hepcidin in chronic kidney disease Anemia[J].Vitam Horm，2019，110：243-264.

[11] ?RISHI G，SUBRAMANIAM V N.The relationship between systemic iron homeostasis and erythropoiesis[J].Biosci Rep，2017，37（6）：BSR20170195.

[12] ?SUN C C，VAJA V，CHEN S Z，et al.A hepcidin lowering agent mobilizes iron for incorporation into red blood cells in an adenine-induced kidney disease model of Anemia in rats[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28（7）：1733-1743.

[13] ?鄒賢順，劉利生，湯錦美，等.重組人促紅素聯(lián)合蔗糖鐵治療維持性血液透析貧血患者的效果觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2020，24（18）：77-80.

[14] ?RIBEIRO S，GARRIDO P，F(xiàn)ERNANDES J，et al.Recombinant human erythropoietin-induced erythropoiesis regulates hepcidin expression over iron status in the rat[J].Blood Cells Mol Dis，2016，59：63-70.

[15] ?HONDA H，HOSAKA N，GANZ T，et al.Iron metabolism in chronic kidney disease patients[J].Contrib Nephrol，2019，198：103-111.

[16] ?趙璐，劉虹.慢性腎臟病患者的炎癥狀態(tài)及其對(duì)腎性貧血治療的影響[J].中國(guó)血液凈化，2020，19（3）：149-152.

[17] ?BEGUM S，LATUNDE-DADA G O.Anemia of inflammation with an emphasis on chronic kidney disease[J].Nutrients，2019，11（10）：2424.

[18] ?陳吉林，林洪麗.慢性腎臟病患者鐵缺乏及鐵代謝[J].中國(guó)血液凈化，2020，19（6）：368-371.

[19] ?OGAWA C，TSUCHIYA K，TOMOSUGI N，et al.A hypoxia-inducible factor stabilizer improves hematopoiesis and iron metabolism early after administration to treat anemia in hemodialysis patients[J].Int J Mol Sci，2020，21（19）：7153.

[20] ?吳心虹，張蕓.NGAL對(duì)腎性貧血鐵代謝及紅細(xì)胞成熟影響的研究[J].臨床腎臟病雜志，2019，19（11）：847-852.

[21] ?ZAHER M A， MOHAMMED S， AHMAD T. Renal anemia refractory to erythropoietin[J]. Journal of Current Medical Research and Practice， 2020，5（2）：146-151.

[22] ?RIBEIRO S，GARRIDO P，F(xiàn)ERNANDES J，et al.Pathological and molecular mechanisms underlying resistance to recombinant human erythropoietin therapy in the remnant kidney rat model of chronic kidney disease associated anemia[J].Biochimie，2016，125：150-162.

[23] ?HAYASHI T，JOKI N，TANAKA Y，et al.Resistance to erythropoiesis-stimulating agents in pre-dialysis and post-dialysis mortality in Japanese incident hemodialysis patients[J].Blood Purif，2019，47（Suppl 2）：31-37.

[24] ?SOUZA E，CHO K H，HARRIS S T，et al.Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors：a paradigm shift for treatment of anemia in chronic kidney disease？[J].Expert Opin Investig Drugs，2020，29（8）：831-844.

[25] ?DEL BALZO U，SIGNORE P E，WALKINSHAW G，et al.Nonclinical characterization of the hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor roxadustat，a novel treatment of anemia of chronic kidney disease[J].J Pharmacol Exp Ther，2020，374（2）：342-353.

[26] ?剌嫣瑾，于為民，任小軍.低氧誘導(dǎo)因子治療腎性貧血的Meta分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2020，21（1）：40-44.

[27] ?HU Z H，TAO H，SHI A M，et al.The efficacy and economic evaluation of roxadustat treatment for anemia in patients with kidney disease not receiving dialysis[J].Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res，2020，20（4）：411-418.

[28] ?方玲，常曉燕，汪燕燕，等.羅沙司他治療腎臟透析患者貧血有效性和安全性的Meta分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2020，40（23）：2435-2439.

[29] ?CAPPELLINI M D，COMIN-COLET J，DE FRANCISCO A，et al.Iron deficiency across chronic inflammatory conditions：international expert opinion on definition，diagnosis，and management[J].Am J Hematol，2017，92（10）：1068-1078.

[30] ?NALADO A M，OLORUNFEMI G，DIX-PEEK T，et al.Hepcidin and GDF-15 are potential biomarkers of iron deficiency anaemia in chronic kidney disease patients in South Africa[J].BMC Nephrol，2020，21（1）：415.

[31] ?ADLER M，HERRERA-GMEZ F，MARTN-GARCA D，et al.The impact of iron supplementation for treating anemia in patients with chronic kidney disease：results from pairwise and network meta-analyses of randomized controlled trials[J].Pharmaceuticals （Basel），2020，13（5）：E85.

[32] ?GANZ T，ARONOFF G R，GAILLARD C A J M，et al.Iron administration，infection，and anemia management in CKD：untangling the effects of intravenous iron therapy on immunity and infection risk[J].Kidney Med，2020，2（3）：341-353.

[33] ?WALTHER C P，TRIOZZI J L，DESWAL A.Iron deficiency and iron therapy in heart failure and chronic kidney disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2020，29（5）：508-514.

[34] ?MACDOUGALL I C， WHITE C， ANKER S D， et al. Intravenous iron in patients undergoing maintenance hemodialysis[J]. The New England journal of medicine， 2019，380（5）：447-458.

[35] ?宋陸茜，常春康.鐵代謝、鐵評(píng)估指標(biāo)和補(bǔ)鐵治療策略[J].中國(guó)血液凈化，2020，19（3）：157-160.

（收稿日期：2020-12-07 修回日期：2021-01-01）

（編輯：潘明志）