恩替卡韋在核苷酸類似物中治療慢性乙型肝炎的療效

劉宗財(cái) 駱文靜 孫冠超 郎海洋

【摘要】慢性乙型肝炎目前臨床治療以口服核苷（酸）類似物為主要抗病毒治療手段。恩替卡韋憑借耐藥性率發(fā)生低、抗病毒活性強(qiáng)，已經(jīng)成為臨床治療慢性乙型肝炎首選藥物。本文通過恩替卡韋在慢性乙肝肝炎的藥物治療安全性和有效性等方面與其他近年來臨床常用的核苷（酸）類似物進(jìn)行深入比較。發(fā)現(xiàn)恩替卡韋在耐藥性、不良反應(yīng)、有效性等方面優(yōu)于其他核苷（酸）類似物。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；恩替卡韋；療效對(duì)比

[中圖分類號(hào)]R51 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2021）07-0049-02

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B， CHB）是乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus， HBV）檢測為陽性，且病程時(shí)間達(dá)到或超過6個(gè)月的乙型肝炎定義為慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎主要臨床表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等，一部分患者還會(huì)發(fā)展為重型肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌[1-3]。嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命健康。抗病毒治療已成為延緩慢性乙型肝炎進(jìn)展的關(guān)鍵，傳統(tǒng)抗病毒治療如干擾素和替比夫定等藥物，因其適用范圍以及其不良反應(yīng)使用受限[4]，無法長期使用。目前臨床以恩替卡韋為首選長期抗病毒治療藥物，隨著恩替卡韋在臨床上的推廣使用以及良好的使用療效，恩替卡韋的藥物治療都在研究與發(fā)展。

1 核苷（酸）類似物藥理機(jī)制

核苷（酸）類似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]可直接抑制HBV聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶活性，病毒逆轉(zhuǎn)錄受阻，病毒核衣殼向受感染細(xì)胞核的循環(huán)減少，從而達(dá)到病毒cccDNA下降作用[5]。恩替卡韋屬于核苷（酸）類似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]其中的一種，其具體屬于環(huán)戊基鳥苷類似物。其具體靶點(diǎn)為HBV-DNA 聚合酶、反轉(zhuǎn)錄酶，有效抑制病毒反轉(zhuǎn)錄，同時(shí)能夠抑制前基因組RNA 逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制 HBV-DNA 負(fù)鏈，也可在一定程度上抑制正鏈，避免其發(fā)生逆轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和 DNA 正鏈合成情況，從而阻斷HBV-DNA 的延伸及裝配。其口服后受到磷酸化影響，生成恩替卡韋三磷酸鹽、二磷酸鹽、單磷酸鹽等在人體內(nèi)有效濃度半衰期相對(duì)較長，達(dá)到更好生物利用度[6]。由于其作用位點(diǎn)多樣，病毒的基因序列只有同時(shí)三個(gè)位點(diǎn)突變才成產(chǎn)生耐藥性，因此恩替卡韋不易發(fā)生耐藥現(xiàn)象。

2 臨床療效對(duì)比

臨床上抗乙肝病毒的核苷（酸）藥物主要分為兩類，一類即核苷類似物，包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等。另一類即為核苷酸類似物，主要為替諾福韋酯、阿德福韋酯等。皆以口服為主。其主要藥理機(jī)制皆是作用于HBV的聚合酶區(qū)，通過取代病毒復(fù)制過程中延長聚合酶所需結(jié)構(gòu)相似的核苷，阻止或終止其復(fù)制鏈的延長，從而抑制病毒復(fù)制。

2.1恩替卡韋和替諾福韋酯 2017年歐洲肝病研究協(xié)會(huì)指南推薦優(yōu)先選用恩替卡韋或替諾福韋酯[7]。這兩者都是臨床指南推薦用藥，皆在治療慢性乙型肝炎有著較低耐藥性和副作用[8]。根據(jù)時(shí)紅、李向永等開展恩替卡韋和替諾福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎患者的對(duì)比分析[9]、尹丹萍和陳春明開展二者對(duì)慢性乙型肝炎初次療效研究[10] 以及楊友道，楊潤等對(duì)替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎有效性的網(wǎng)狀Meta分析[11]結(jié)果顯示：恩替卡韋和替諾福韋酯在治療高病毒載量的慢性乙型肝炎患者療效效果顯著且無明顯差異，且在HBV-DNA、ALT復(fù)常率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率等臨床指標(biāo)衡量有效性方面無明顯差異，且研究隨訪期間患者也未顯出現(xiàn)明顯的耐藥現(xiàn)象及明顯的不良反應(yīng)，二者安全性無明顯差異。

2.2恩替卡韋和替比夫定 根據(jù)王海燕、孫龍梅、鹿汝亮等開展的針對(duì)慢性乙型肝炎患者服用藥物長期的安全性和有效性研究[12]，以及廖金瑤，肖藝，黃晶，陳文莉，陳仁開展的研究結(jié)果[13]均顯示替比夫定和恩替卡韋之間HBV DNA陰性率和ALT正常化率幾乎一致，但在替比夫定治療的患者中觀察到較高的早期病毒應(yīng)答率，并且在年輕患者中效果較明顯。臨床若以HBeAg陽性患者的乙肝e抗原血清轉(zhuǎn)換作為治療終點(diǎn)[14]。研究顯示：替比夫定組的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率為明顯高于恩替卡韋組。長期達(dá)24個(gè)月隨訪顯示恩替卡韋有著良好的安全性和低耐藥性，而替比夫定長期服用會(huì)出現(xiàn)耐藥性以及CK抬高所伴發(fā)的并發(fā)癥。從以上研究可知，替比夫定具有較高的早期病毒轉(zhuǎn)化率、HbeAg轉(zhuǎn)陰率和HBsAg血清轉(zhuǎn)化率，但是其長期服用會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象以及不良反應(yīng)。而恩替卡韋的長期服用安全性以及抗耐藥性明顯優(yōu)于替比夫定，故短期治療替比夫定效果優(yōu)于恩替卡韋，長期治療還是應(yīng)以安全性及抗耐藥性較好的恩替卡韋為主。

2.3恩替卡韋和拉米夫定 根據(jù)章員良、鄒曉霞等開展的研究顯示，恩替卡韋治療慢性乙型肝炎在快速抑制HBV病毒復(fù)制及早期促進(jìn)ALT復(fù)常率明顯高于拉米夫定，初期治療安全性良好[15]。且楊亞群開展的相關(guān)研究[16]表明二者長期服用的安全性及有效性幾乎一致，但也有研究表明拉米夫定治療1年后有16%～32%的患者因發(fā)生基因變異而對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥，隨著治療時(shí)間的延長，耐藥率顯著增加，服藥五年后耐藥率達(dá)69%[17]。從以上研究可以發(fā)現(xiàn)，短期服用恩替卡韋和拉米夫定在抑制HBV病毒復(fù)制、ALT復(fù)常、HbeAg抗原轉(zhuǎn)陰、HbeAg抗體轉(zhuǎn)陽都取得較好的效果，二者不良反應(yīng)皆比較少，安全性幾乎一致，但是服用拉米夫定，其耐藥性會(huì)隨服用時(shí)間的增加而增加，恩替卡韋在耐藥性方面表現(xiàn)明顯優(yōu)于拉米夫定。

2.4恩替卡韋和阿德福韋酯 彭金林，吳繼周對(duì)慢性乙肝患者開展研究并開展48周的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)[18]：兩者長期服用均為出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，但恩替卡韋對(duì)于慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于阿德福韋酯組，并且服用阿德福韋酯會(huì)有血CK值升并伴隨著其不良反應(yīng)。除此以外也有文獻(xiàn)表明，主要經(jīng)腎臟代謝排泄，有著明顯的腎毒性，出現(xiàn)腎功能指標(biāo)的改變[19]。而服用恩替卡韋則無明顯的血CK值升高及明顯的腎臟毒性，長期服用較為安全。在賴璽杰、連江山、陳澗陽的研究也證實(shí)了恩替卡韋抗病毒效果優(yōu)于阿德福韋酯，不良反應(yīng)更少，對(duì)于慢性乙型肝炎患者服用恩替卡韋預(yù)后更好[20]。丁毅最近開展HBeAg陽性慢性乙肝患者采用恩替卡韋和阿德福韋酯單藥治療的效果比較也再次證實(shí)了恩替卡韋的安全性和有效性比較優(yōu)于阿德福韋酯[21]。

3 總結(jié)

慢性乙型肝炎是我國常見傳染病，在臨床上慢性乙肝肝炎分為四期即：免疫耐受期、免疫清除期、低復(fù)制期、再活躍期。不同分期引發(fā)的炎癥及預(yù)后結(jié)果也不盡相同，臨床用藥治療要根據(jù)病人實(shí)際病情出發(fā)可采取大劑量用藥、聯(lián)合用藥、更換用藥等方式等先控制HBV-DNA病毒載量以及促進(jìn)肝功復(fù)常后長期服用單種核苷（酸）類似物以維持低載量HBV-DNA病毒水平延緩慢性乙型肝炎病程。目前來看，長期服用國內(nèi)外最新慢性乙型肝炎治療指南均推薦恩替卡韋作為長期抗病毒治療首選用藥。從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)以及根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[22-23]研究表明：恩替卡韋在抑制HBV-DNA復(fù)制，低耐藥性以及安全性等方面綜合優(yōu)于諾福韋酯、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯等藥物。恩替卡韋因此作為長期抗病毒治療藥物被患者所接受，這也提示我們開展藥物研發(fā)要考慮藥物長久服用可能產(chǎn)生的耐藥性、安全性問題以及短期和長期治療的有效性，才能更好的達(dá)到理想的治療效果。

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基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：31770908）

作者簡介：劉宗財(cái)，空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員隊(duì)。E_mail：949611156@qq.com

*通信作者：郎海洋，空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系。E_mail：lsealhy@fmmu.edu.cn