丁金旺 潘鋼 項洋鋒 張煜 彭友 時晶晶 周力

甲狀腺癌是當(dāng)前全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長最快的實體腫瘤之一，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）占據(jù)絕大多數(shù)[1-3]。橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis,HT）是以自身甲狀腺組織為抗原的自身免疫性疾病，研究發(fā)現(xiàn)，在HT背景下更容易發(fā)生PTC，且有不斷升高的趨勢[4-7]。頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)作為PTC轉(zhuǎn)移的首站，具有較高的轉(zhuǎn)移率，文獻報道約40%～60%的PTC存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph node metastasis,CLNM）[8]。因此，頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理是臨床上手術(shù)治療PTC的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。PTC合并HT患者因甲狀腺存在長期反復(fù)的炎癥，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)目往往較多[9]，但目前尚無有效的評估手段指導(dǎo)臨床診治。本研究分析PTC合并HT患者臨床病理特征，采用單因素和多因素logistic回歸分析其發(fā)生CLNM的危險因素，并通過建立數(shù)學(xué)模型評價其預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2019年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院腫瘤外科收治的PTC患者173例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)檢查證實為PTC合并HT；（2）癌灶位于甲狀腺一側(cè)腺葉或兩側(cè)腺葉；（3）至少接受患側(cè)甲狀腺腺葉峽部切除及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；（4）臨床資料完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病灶僅位于峽部；（2）既往頸部手術(shù)史；（3）既往頸部放療史；（4）患其他惡性腫瘤病史。其中男9例，女164例；年齡28～66（46.48±11.31）歲；單側(cè)癌灶 135例，雙側(cè) 38例；微小癌137例?；颊咝g(shù)前均常規(guī)行頸部彩色超聲檢查和CT增強掃描。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，手術(shù)均獲患方知情同意。

1.2 手術(shù)方法 患者均行開放手術(shù)，頸淋巴結(jié)清掃與甲狀腺原發(fā)灶切除同期進行。清掃內(nèi)容包括甲狀腺周圍淋巴結(jié)、氣管前淋巴結(jié)、Delphian淋巴結(jié)、氣管食管旁淋巴結(jié)，右側(cè)中央?yún)^(qū)還包括喉返神經(jīng)后方淋巴結(jié)；中央?yún)^(qū)清掃范圍上界為舌骨水平，下界為無名動脈（右側(cè)）及相對應(yīng)的水平（左側(cè)），外界為頸總動脈，內(nèi)側(cè)界為氣管旁。全程采用精細(xì)化被膜解剖，常規(guī)暴露頸段喉返神經(jīng)，避免刺激、牽拉以及熱損傷，盡量原位保留甲狀旁腺及血供。本組患者行甲狀腺全切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)53例，甲狀腺全切除+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)27例，患側(cè)腺葉峽部切除+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù) 57例，患側(cè)腺葉峽部切除+對側(cè)部分切除+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)36例。27例患者因術(shù)前影像學(xué)檢查懷疑或術(shù)中淋巴結(jié)活檢提示轉(zhuǎn)移而行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍常規(guī)包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Vb區(qū)淋巴結(jié)。

1.3 觀察指標(biāo) （1）觀察患者頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃及轉(zhuǎn)移情況；（2）單因素、多因素分析PTC合并HT患者患側(cè)CLNM危險因素；（3）建立logistic回歸模型評估PTC合并HT患者患側(cè)CLNM危險因素的臨床預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。危險因素的多因素分析采用logistic回歸分析，并構(gòu)建風(fēng)險模型，采用ROC曲線分析其預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃及轉(zhuǎn)移情況 本組173例PTC合并HT患者共211側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)納入分析，其中患側(cè)病灶單發(fā)160側(cè)、多發(fā)51側(cè)，患側(cè)病灶最大徑0.5～55（8.09± 5.90）mm，伴有被膜侵犯 37側(cè)?；紓?cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃0～28枚，平均9.55枚；轉(zhuǎn)移0～11枚，平均1.3枚。患側(cè)CLNM 71側(cè)，轉(zhuǎn)移比例33.65%（71/211）?；紓?cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25側(cè)，轉(zhuǎn)移比例11.85%（25/211）。

2.2 PTC合并HT患者患側(cè)CLNM危險因素的單因素分析 根據(jù)患者患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移分成兩組進行分析，患者年齡、患側(cè)病灶數(shù)目、患側(cè)病灶最大徑、被膜侵犯和患側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與PTC合并HT患者患側(cè)CLNM密切相關(guān)（均P＜0.05），而性別、術(shù)前促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、單雙側(cè)、左右側(cè)及患側(cè)主要病灶部位均與PTC合并HT患者患側(cè)CLNM無關(guān)（均P＞0.05），見表1。

表1 PTC合并HT患者患側(cè)CLNM危險因素的單因素分析[例（%）]

2.3 PTC合并HT患者患側(cè)CLNM危險因素的多因素分析 進一步采用多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示患者年齡（＜38歲）、患側(cè)病灶數(shù)目（多發(fā)）、患側(cè)病灶最大徑（＞5 mm）和患側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這4個臨床病理特征是患側(cè)CLNM的獨立危險因素（均P＜0.05），見表2。

表2 PTC合并HT患者患側(cè)CLNM危險因素的多因素分析

2.4 PTC合并HT患者患側(cè)CLNM危險因素logistic回歸模型的臨床預(yù)測價值 根據(jù)上述多因素分析（向前LR法）結(jié)果，建立logistic回歸數(shù)學(xué)模型：Y=-1.872+0.841×患者年齡+0.863×患側(cè)病灶數(shù)目+0.756×患側(cè)病灶最大徑+1.892×患側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，將各因素賦值結(jié)果代入上述方程，求得多因素聯(lián)合預(yù)測的概率，并制作ROC曲線，見圖1。該預(yù)測模型綜合反映了患者年齡、患側(cè)病灶數(shù)目、患側(cè)病灶最大徑和患側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4個臨床特征的信息，對預(yù)測PTC合并HT患者患側(cè)CLNM的AUC 為 0.713（95%CI：0.647～0.773），當(dāng)取約登指數(shù)最大時，預(yù)測的靈敏度為0.6338，特異度為0.7571。

圖1 logistic回歸模型預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌（PTC）合并橋本甲狀腺炎（HT）患者患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）的ROC曲線

3 討論

PTC是最常見的甲狀腺癌組織學(xué)類型，大多數(shù)患者其生物學(xué)行為呈惰性特征，但容易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中以CLNM最為多見[1-2]。近年來的研究報道，PTC合并HT的患者日益增多，并且該類患者中央?yún)^(qū)的清掃淋巴結(jié)數(shù)目明顯多于單純PTC[10-11]。臨床也發(fā)現(xiàn)，由于HT患者受到自身炎癥反應(yīng)的長期刺激，其頸淋巴結(jié)常表現(xiàn)出較高的臨床陽性率，但是其病理陽性率卻低于單純PTC患者。本組資料顯示PTC合并HT患者的CLNM發(fā)生率為33.65%，低于筆者團隊此前報道的PTC患者的 CLNM 發(fā)生率（50.00%）[12]。Liang等[13]對 1 392例 PTC患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，相比單純PTC，PTC合并HT患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯降低。究其原因，有學(xué)者認(rèn)為，PTC合并HT的患者甲狀腺組織中存在大量的甲狀腺抗體，基于這些抗體的免疫應(yīng)答反應(yīng)有利于對腫瘤細(xì)胞進行破壞或局限化，這可能對該類患者的預(yù)后起到保護作用[11]。此外，由于頸部中央?yún)^(qū)的特殊解剖結(jié)構(gòu)及該區(qū)域淋巴結(jié)的形態(tài)學(xué)特點，當(dāng)前臨床上用于評估甲狀腺腫瘤患者頸部淋巴結(jié)狀況的常用影像學(xué)檢查（如超聲和頸部CT等）具有局限性。Na等[14]研究報道超聲評估頸部CLNM的靈敏度僅有0.173，CT的靈敏度也只有0.235。所以，國內(nèi)外已有學(xué)者開始通過某些臨床高危因素來提高PTC合并HT患者CLNM的預(yù)測水平，以利于指導(dǎo)甲狀腺外科醫(yī)生采取更為合理的淋巴結(jié)清掃策略[15]。

對于PTC，年齡不僅是其預(yù)后的關(guān)鍵因素[16]，也是頸部CLNM的高危因素[17]。Liu等[18]分析了3 273例CLNM的PTC患者年齡特征后發(fā)現(xiàn)，＜20歲組、21～40歲組、41～60歲組及＞60歲組的CLNM發(fā)生率分別為90.9%、51.3%、32.1%和30.0%，提示低年齡組更易出現(xiàn)CLNM。本研究資料也發(fā)現(xiàn)，＜38歲的PTC合并HT患者，其患側(cè)CLNM發(fā)生率（49.25%）高于≥38歲者（26.39%），多因素分析結(jié)果則進一步表明，患者年齡＜38歲是預(yù)測患側(cè)CLNM的獨立因素，提示臨床上在處理此類低齡患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)時，應(yīng)采取更加積極的策略。

既往文獻報道，PTC合并HT患者往往具有多灶特征[15，19]，而PTC多灶性與CLNM陽性相關(guān)已得到很多學(xué)者的認(rèn)同[18，20]。對于PTC合并HT患者而言，伴有多發(fā)病灶的患者更容易出現(xiàn)患側(cè)CLNM，提示多灶性是預(yù)測PTC合并HT患者發(fā)生CLNM的獨立危險因素，這與文獻報道一致[15，21]。有研究認(rèn)為，被膜侵犯也是PTC患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。但研究發(fā)現(xiàn)，PTC合并HT患者發(fā)生被膜侵犯的比率遠(yuǎn)低于單純的PTC患者[22]，而被膜侵犯和其CLNM的關(guān)系尚存爭議[21]。Zhu等[22]顯示PTC合并HT患者癌灶侵犯被膜更易發(fā)生CLNM，而楊賢等[21]研究則未見相關(guān)性，本研究資料在單因素分析中可觀察到被膜侵犯組和無被膜侵犯組的CLNM發(fā)生率存在統(tǒng)計學(xué)差異，但在多因素logistic回歸分析中卻未見其預(yù)測優(yōu)勢，這有待于后續(xù)大樣本的前瞻性研究。

原發(fā)病灶大小作為腫瘤負(fù)荷的主要考量指標(biāo)，一直以來被認(rèn)為與PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[22-23]。一篇綜述認(rèn)為，病灶＞20 mm是PTC發(fā)生CLNM的預(yù)測因子，而病灶＞5 mm是微小PTC（最大徑≤10 mm的PTC）發(fā)生CLNM的獨立預(yù)測因素[23]。本研究單因素和多因素分析的結(jié)果均表明，患側(cè)病灶最大徑＞5 mm是預(yù)測PTC合并HT患者發(fā)生患側(cè)CLNM的高危因素，筆者認(rèn)為這可能與PTC合并HT患者病灶整體相對較小有關(guān)[19]。此外，以往研究認(rèn)為CLNM與患側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切有關(guān)[22]，本研究數(shù)據(jù)也顯示，對于PTC合并HT，存在患側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者其并存CLNM的風(fēng)險遠(yuǎn)高于無患側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，而且風(fēng)險比高達(dá)6.630，因此，筆者認(rèn)為對于患側(cè)側(cè)頸存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者其同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)亦應(yīng)徹底清掃。

在預(yù)測CLNM的研究中，有學(xué)者采用logistic回歸分析的方法構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，通過整合CLNM的若干獨立預(yù)測因素的信息，有利于提高預(yù)測的水平[22]。本研究采用類似的方法，利用患者年齡、患側(cè)病灶數(shù)目、患側(cè)病灶最大徑和患側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這4個有價值的臨床特征信息，預(yù)測HT背景下PTC患側(cè)CLNM的AUC為0.713，預(yù)測的靈敏度為0.6338，特異度為0.7571，整體預(yù)測水平超過現(xiàn)有的影像學(xué)檢查，值得臨床借鑒。

綜上所述，PTC合并HT患者具有較高的CLNM發(fā)生率，患者年齡＜38歲、患側(cè)多發(fā)病灶、患側(cè)病灶最大徑＞5 mm和患側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)測該類患者CLNM的高危因素，其多因素預(yù)測模型具有較高的臨床價值。