蔣斌 狄奇 賀瀟 蔣偉平 劉起立 楊華偉 蔡蔚

〔摘要〕 目的 探討馬歸液聯(lián)合吉西他濱治療非肌層浸潤型膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer， NMIBC）術(shù)后的臨床療效及對血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的影響。方法 選取2018年10月至2020年6月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科住院并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的NMIBC患者66例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組（馬歸液聯(lián)合吉西他濱治療）33例，對照組（吉西他濱治療）33例。比較兩組患者術(shù)后3、6個(gè)月復(fù)發(fā)率;6個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率;術(shù)前、術(shù)后3、6個(gè)月安全性評估及血清VEGF水平。結(jié)果 兩組患者術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)率均比術(shù)后3個(gè)月低，觀察組術(shù)后3、6個(gè)月的復(fù)發(fā)率較對照組低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組膀胱刺激癥狀、血尿、食欲不振的發(fā)生率低于對照組（P<0.05），兩組患者均出現(xiàn)惡心嘔吐和發(fā)熱的癥狀，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者術(shù)前及術(shù)后3、6個(gè)月內(nèi)肝腎功能均在正常范圍。兩組患者術(shù)前血紅蛋白含量均低于正常值，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;術(shù)后3、6個(gè)月，觀察組的血紅蛋白含量顯著高于對照組（P<0.05）;術(shù)后3個(gè)月與術(shù)前相比、術(shù)后6個(gè)月與術(shù)后3個(gè)月相比，觀察組血紅蛋白含量均升高（P<0.05）。兩組患者術(shù)前尿紅細(xì)胞含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但均高于正常值;觀察組尿紅細(xì)胞含量在術(shù)后3、6個(gè)月均低于對照組（P<0.05）;術(shù)后3個(gè)月與術(shù)前相比、術(shù)后6個(gè)月與術(shù)后3個(gè)月相比，兩組患者的尿紅細(xì)胞含量均顯著下降（P<0.05），且觀察組在術(shù)后6個(gè)月時(shí)尿紅細(xì)胞含量達(dá)到正常水平。兩組患者術(shù)前血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組血清VEGF水平在術(shù)后3、6個(gè)月低于對照組（P<0.05）;術(shù)后3個(gè)月與術(shù)前相比、術(shù)后6個(gè)月與術(shù)后3個(gè)月相比，兩組血清VEGF水平均降低（P<0.05）。結(jié)論 NMIBC術(shù)后行馬歸液聯(lián)合吉西他濱膀胱灌注治療可降低NMIBC術(shù)后半年復(fù)發(fā)率，降低膀胱刺激征、血尿等不良反應(yīng)，降低VEGF水平，抑制NMIBC復(fù)發(fā)及預(yù)防轉(zhuǎn)移。

〔關(guān)鍵詞〕 非肌層浸潤型膀胱癌;馬歸液;吉西他濱;血管內(nèi)皮生長因子;膀胱刺激征

〔中圖分類號(hào)〕R273? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.08.025

Clinical Observation of Magui Liquid Combined with Gemcitabine in the Treatment of Non-muscular Invasive Bladder Cancer

JIANG Bin， DI Qi， HE Xiao， JIANG Weiping， LIU Qili， YANG Huawei， CAI Wei*

（The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the clinical efficacy of Magui Liquid combined with gemcitabine in the treatment of non-muscular invasive bladder cancer （NMIBC） and its effect on serum VEGF. Methods A total of 66 patients with NMIBC who were hospitalized in the Department of Urology， The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from October 2018 to June 2020 and met the inclusion criteria were selected， and divided into 33 cases of observation group （Magui Liquid combined with gemcitabine treatment） and 33 cases of control group （gemcitabine treatment） according to a random number table. The recurrence rate in 3 and 6 months after operation， adverse reaction rate within 6 months， safety assessment and serum VEGF level in 3 and 6 months after operation were compared between the two groups of patients. Results The recurrence rate of 2 groups was lower at 6 months after surgery than that of 3 months after surgery， and the recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group 3 and 6 months after surgery， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. The incidence of bladder irritation symptoms， hematuria and anorexia in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）， and nausea， vomiting and fever were observed in both groups， but there was no statistical significance in the differences （P>0.05）. Both groups had normal liver and kidney functions before surgery and 3 and 6 months after surgery. The preoperative hemoglobin content of 2 groups was lower than the normal value， but there was no statistical significance （P>0.05）; at 3 and 6 months after operation， the hemoglobin content of observation group was significantly higher than that of control group （P<0.05）; the hemoglobin content of the observation group increased 3 months after surgery compared with that before surgery， and 6 months after surgery compared with 3 months after surgery （P<0.05）. There was no significant difference in preoperative urine red blood cell content between 2 groups （P>0.05）， but both were higher than the normal value; the content of urine red blood cell in observation group was lower than that in control group 3 and 6 months after operation （P<0.05）; the urine red blood cell content of 2 groups was significantly decreased 3 months after surgery compared with that before surgery and 6 months after surgery compared with 3 months after surgery （P<0.05）， and the observation group urine red blood cell content reached normal level at 6 months after surgery. There was no significant difference in serum VEGF level between 2 groups before surgery （P>0.05）; the serum VEGF level in observation group was lower than that in control group 3 and 6 months after operation （P<0.05）; serum VEGF levels in both groups were decreased 3 months after surgery compared with that before surgery and 6 months after surgery compared with 3 months after surgery （P<0.05）. Conclusion Magui Liquid combined with gemcitabine bladder perfusion for NMIBC after surgery can reduce the recurrence rate of bladder irritation， hematuria， and other adverse reactions and VEGF level， inhibit the recurrence of NMIBC and prevent metastasis.

〔Keywords〕 non-muscular invasive bladder cancer; Magui Liquid; gemcitabine; vascular endothelial growth factor; bladder irritation

膀胱癌是全球第九大常見癌癥，年發(fā)病率約為43萬例，其中以男性患者為主。其發(fā)病率及死亡率逐年增高[1]。新確診膀胱癌約70%為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer， NMBIC），初發(fā)患者術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%～70%，部分復(fù)發(fā)性腫瘤惡性程度增加，發(fā)展為浸潤性癌或轉(zhuǎn)移癌[2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor， TURBT）聯(lián)合吉西他濱術(shù)后膀胱灌注是NMBIC的主要治療方案。然而吉西他濱在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致血液系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、膀胱刺激征、血尿等不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)可以從整體調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫力和抵抗力[4]，本課題組自制中藥馬歸液具有清熱利濕通淋、益氣活血化瘀、消腫散結(jié)止痛之效[5]。本研究采用馬歸液聯(lián)合吉西他濱膀胱灌注治療NMBIC，觀察患者復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)、安全性指標(biāo)及血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endotbelial growth factor， VEGF）的變化。

1 資料與方法

1.1? 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）入院經(jīng)泌尿系彩超、膀胱鏡檢查提示膀胱腫物，術(shù)后病理診斷確診為NMBIC;（2）年齡18～85歲;（3）膀胱癌初發(fā)患者，未發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;（4）已簽署知情同意書，自愿選擇及配合治療。

1.1.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）具有化療藥物過敏史者;（2）伴有其他器質(zhì)性以及嚴(yán)重疾病者;（3）膀胱灌注不能持續(xù)的患者;（4）肝腎功能異?；颊?（5）其他原因不能完成治療計(jì)劃患者。

1.2? 一般資料

本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（倫理審批號(hào)：HN-LL-LW-2021-058）。選取2018年10月至2020年6月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科住院并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的NMBIC患者66例，其中男性46例、女性20例，年齡38～71歲。將入選患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（馬歸液聯(lián)合吉西他濱治療）33例，對照組（吉西他濱治療）33例，兩組患者性別、年齡、腫瘤數(shù)量等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.3? 馬歸液制備

馬歸液藥物組成：馬鞭草30 g，當(dāng)歸20 g，赤芍20 g，生黃芪20 g。藥材由湖南中醫(yī)藥大學(xué)中藥教研室鑒定，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室制備。制備工藝[6]：將當(dāng)歸冷浸0.5 h，用水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與馬鞭草、赤芍、黃芪加水煎煮3次，加水量分別為藥材量的10倍、8倍、6倍，第1次煎煮2 h，第2、3次各煎煮1.5 h，合并煎液，過濾，濾液與上述水溶液合并，靜置24 h，過濾，濃縮至近50 mL，加入適量防腐劑與當(dāng)歸揮發(fā)油，調(diào)整總量至50 mL，攪勻，灌封，滅菌即得。馬歸液終濃度為1.8 g/mL。

1.4? 治療方法

1.4.1? 觀察組? 患者行TURBT，術(shù)后24 h內(nèi)給予吉西他濱膀胱灌注，灌注前囑患者排空膀胱，予以吉西他濱1 g加生理鹽水50 mL膀胱灌注，每10 min變換1次體位（仰臥位、左側(cè)臥、右側(cè)臥），保留30 min。術(shù)后第2天予以馬歸液50 mL膀胱灌注，灌注方法同吉西他濱。灌注頻率均為1次/周，共8次，8周后1次/月，共持續(xù)1年半。

1.4.2? 對照組? 患者行TURBT，術(shù)后24 h內(nèi)給予吉西他濱1 g加生理鹽水50 mL膀胱灌注，每10 min變換1次體位（仰臥位、左側(cè)臥、右側(cè)臥），保留30 min。灌注頻率均為1次/周，共8次，8周后1次/月，共持續(xù)1年半。

1.5? 觀察指標(biāo)

1.5.1? 術(shù)后復(fù)發(fā)率? 出院后3、6個(gè)月復(fù)查膀胱鏡、泌尿系彩超，觀察患者TURBT術(shù)后3、6個(gè)月復(fù)發(fā)情況。

1.5.2? 不良反應(yīng)? 從患者出院后第1次至我科行膀胱灌注時(shí)，開始記錄患者灌注時(shí)及灌注后的不良反應(yīng)，觀察時(shí)間為6個(gè)月。

1.5.3? 安全性指標(biāo)檢測? 術(shù)前、術(shù)后3、6個(gè)月分別復(fù)查清晨空腹外周血1次、尿常規(guī)1次，觀察指標(biāo)為血常規(guī)[血紅蛋白（120～160 g/L）]、肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶（0～40 U/L）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（0～40 U/L）]、腎功能[肌酐（53～104 μmol/L）]、尿常規(guī)[尿紅細(xì)胞數(shù)（<5 μL）]。

1.5.4? ELISA法檢測患者血清VEGF水平? 術(shù)前、術(shù)后3、6個(gè)月分別采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，分離血清后，采用ELISA法檢測患者血清VEGF水平。嚴(yán)格按照ELISA試劑盒（武漢默沙克生物科技有限公司，批號(hào)：69-36237）說明書操作。

1.6? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用“x±s”表示，如滿足正態(tài)性分布及方差齊性，采用兩因素重復(fù)測量方差分析，若不滿足正態(tài)性分布或方差齊性，則采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用“例（%）”表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者膀胱癌復(fù)發(fā)率比較

通過術(shù)后3、6個(gè)月泌尿系彩超及膀胱鏡復(fù)查，觀察組術(shù)后3、6個(gè)月復(fù)發(fā)率均低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)率低于術(shù)后3個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2? 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。觀察組膀胱刺激癥狀、血尿、食欲不振癥狀均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組發(fā)熱、惡心嘔吐癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3? 兩組患者安全性指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)前、術(shù)后3、6個(gè)月肌酐、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶含量均正常，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者術(shù)前血紅蛋白含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但均低于正常值;觀察組術(shù)后3、6個(gè)月血紅蛋白含量較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組術(shù)后3、6個(gè)月血紅蛋白含量均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者術(shù)前尿紅細(xì)胞含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但均高于正常值;術(shù)后3個(gè)月與術(shù)前相比、術(shù)后6個(gè)月與術(shù)后3個(gè)月相比，兩組患者的尿紅細(xì)胞含量均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中觀察組尿紅細(xì)胞含量在術(shù)后3、6個(gè)月均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組在術(shù)后6個(gè)月尿紅細(xì)胞含量正常。見表4。

2.4? 兩組患者血清VEGF水平比較

兩組患者術(shù)前血清VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后3個(gè)月與術(shù)前相比、術(shù)后6個(gè)月與術(shù)后3個(gè)月相比，兩組血清VEGF水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且術(shù)后3、6個(gè)月觀察組血清VEGF水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

膀胱癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，男性發(fā)病率約為8.65萬/10萬，女性約2.62萬/10萬，其發(fā)病率逐年上升[7]。有研究[8]認(rèn)為，膀胱癌的發(fā)生與致癌物質(zhì)長期慢性刺激密切相關(guān)，其中高危因素包括吸煙、相關(guān)職業(yè)暴露、飲食、長期使用某些藥物、性別以及基因多態(tài)性等。膀胱癌有易侵襲、易復(fù)發(fā)、易耐藥、多中心等特性，NMBIC在膀胱癌中占70%～80%，其中，10%～30%的NMBIC進(jìn)展為肌層浸潤型膀胱癌（muscle invasive bladder cancer， MBIC）[9]。NMBIC的主要治療方式是行TURBT，但是有研究[10]顯示：有10%～67%的患者在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，50%～70%的患者在術(shù)后2年復(fù)發(fā)。因此，如何減低NMBIC術(shù)后復(fù)發(fā)率是目前臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。2019年《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[11]明確提出，所有NMIBC在TURBT術(shù)后即刻進(jìn)行灌注治療，包括膀胱灌注化療和膀胱灌注免疫治療，并指出吉西他濱膀胱灌注化療可顯著降低中高危 NMIBC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率。有研究[12]顯示，吉西他濱膀胱灌注術(shù)后復(fù)發(fā)率和膀胱刺激征發(fā)生率小于吡柔比星。而在不良反應(yīng)發(fā)生率、血尿發(fā)生率兩個(gè)方面，吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注無顯著性差異[13]。有研究[14-15]采用中藥聯(lián)合西藥膀胱灌注預(yù)防NMBIC術(shù)后復(fù)發(fā)，發(fā)現(xiàn)中藥能降低膀胱灌注不良反應(yīng)發(fā)生率，延長患者無瘤生存期時(shí)間。

膀胱癌以無痛性血尿常見，可伴有膀胱刺激征。根據(jù)這些臨床表現(xiàn)可將其歸為中醫(yī)學(xué)“尿血”“血淋”的范疇。中醫(yī)古籍中對癌的論述可見于宋代楊士羸所著《仁齋直指方·卷二十二·發(fā)癌方論》中所述：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂，毒根深藏，穿孔透里”。導(dǎo)師蔡蔚主任醫(yī)師在長期臨床工作中發(fā)現(xiàn)，膀胱癌的病機(jī)大都以濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)于膀胱、正氣虧虛所致。濕熱、血瘀這些致病因素久蘊(yùn)成毒，影響膀胱氣化功能，久病傷及正氣，腎氣不固則膀胱氣化失司，故發(fā)為本病。蔡主任認(rèn)為膀胱癌患者多病程較長，“久病致瘀、久病多瘀”，故膀胱癌病機(jī)多為“濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣虛血瘀”，因此，探索出自制中藥馬歸液。馬歸液由馬鞭草、當(dāng)歸、赤芍、黃芪4味中藥經(jīng)先進(jìn)工藝制成。方中以馬鞭草為君藥，具有清熱解毒、利尿消腫、活血散瘀的功效;臣藥為當(dāng)歸、赤芍，其中當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便功效，赤芍清熱涼血、活血散瘀、消腫止痛，二藥共奏活血化瘀、消腫散結(jié)之效;黃芪為佐使藥，具有益氣固本、利水消腫、托毒生肌的功效，黃芪、當(dāng)歸作為經(jīng)典配方，有益氣生血作用。諸藥合用，共奏清熱利濕通淋、益氣活血化瘀、消腫散結(jié)止痛之效。其制備工藝先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)安全、給藥方便，且直接膀胱灌注，吸收良好。

在本次臨床觀察中，觀察組術(shù)后3、6個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為9%、3%，對照組術(shù)后3、6個(gè)月復(fù)發(fā)率為15%、9%，觀察組術(shù)后3、6個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)率低于術(shù)后3個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。長期膀胱灌注化療會(huì)產(chǎn)生膀胱刺激征、血尿、食欲減退等不良反應(yīng)，本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組膀胱刺激征、血尿、食欲不振發(fā)生率均較對照組低（P<0.05），惡心嘔吐發(fā)生率稍低于對照組（P>0.05），兩組發(fā)熱癥狀均較少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者術(shù)前及術(shù)后6月內(nèi)肝腎功能均無明顯異常（P>0.05），觀察組血紅蛋白在治療后上升較對照組快（P<0.05），尿紅細(xì)胞在治療后下降較對照組明顯（P<0.05）。以上結(jié)果說明，馬歸液聯(lián)合吉西他濱膀胱灌注可以有效降低膀胱灌注不良反應(yīng)，無明顯肝腎毒性。馬歸液可以促進(jìn)血紅蛋白恢復(fù)，減少術(shù)后6個(gè)月內(nèi)尿血，其具有補(bǔ)虛扶正、益氣攝血之功，可促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)。

據(jù)資料統(tǒng)計(jì)[16]，膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%。其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的各個(gè)階段均有賴于新生血管的形成。研究[17]證實(shí)，有多種因子參與了實(shí)體腫瘤血管生成的全過程，其中VEGF被認(rèn)為是目前已知活性最強(qiáng)、特異性最高的新生血管生成誘導(dǎo)因子。本次研究發(fā)現(xiàn)，NMIBC術(shù)后2組VEGF水平均下降，且觀察組術(shù)后3、6個(gè)月VEGF水平均低于對照組（P<0.05），表明馬歸液聯(lián)合吉西他濱可有效降低血清VEGF水平，從而抑制NMIBC復(fù)發(fā)及預(yù)防轉(zhuǎn)移。

綜上所述，NMIBC術(shù)后行馬歸液聯(lián)合吉西他濱膀胱灌注治療可以降低膀胱刺激征、血尿等不良反應(yīng)，有效降低患者血清VEGF水平、減少NMIBC術(shù)后半年復(fù)發(fā)率。本次觀察證實(shí)了馬歸液對NMIBC臨床療效，為馬歸液在臨床上的應(yīng)用研究提供了理論基礎(chǔ)。

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