趙海峰，沈曄茜

(1.南京佑羲醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 211166；2.江蘇經(jīng)貿(mào)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 211168)

與傳統(tǒng)藥物劑型不同，納米藥物技術(shù)是藥物制劑技術(shù)中比較熱門的一類新型技術(shù)。脂質(zhì)體是指藥物(大分子、小分子、基因藥物、疫苗等)被包載于磷脂雙分子層內(nèi)而形成的納米囊泡(磷脂組分包括天然磷脂、合成類磷脂、半合成磷脂、膽固醇等)，其改良創(chuàng)新成本低、效果好，獲得越來(lái)越多的創(chuàng)新型企業(yè)的重視。

1 脂質(zhì)體藥物的研究方向

1.1 疫苗預(yù)防類藥物

脂質(zhì)體納米粒是一種有效免疫佐劑，可以作為疫苗類藥物的高效率載體，與免疫佐劑協(xié)同給藥，增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。

1.2 常規(guī)化療藥物

首先，脂質(zhì)體可以顯著減少化療過(guò)程中藥物引起的不良反應(yīng)，因此被用來(lái)開(kāi)發(fā)喜樹堿、阿霉素類衍生物、長(zhǎng)春新堿衍生物等藥物。其次，根據(jù)靶細(xì)胞的差異性，可以將脂質(zhì)體用于開(kāi)發(fā)阿糖胞苷、伊立替康、鹽酸多柔比星、紫杉醇、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿及麻醉藥物嗎啡、布比卡因等制劑。最后，抗真菌感染藥兩性霉素B等難溶性藥物也是一個(gè)不錯(cuò)的研發(fā)方向，臨床收益較大。

1.3 基因、核酸生物藥物靶向載體

利用固體脂質(zhì)納米粒載體進(jìn)行基因治療，可以避免引發(fā)AAV類載體的異?；蚨拘浴?/p>

西方發(fā)達(dá)國(guó)家的脂質(zhì)體市場(chǎng)數(shù)十年來(lái)逐步獲得穩(wěn)定的發(fā)展，越來(lái)越多新型機(jī)制的脂質(zhì)體(如溫度敏感、pH敏感、光敏感、主動(dòng)靶向、葉酸介導(dǎo)、抗體介導(dǎo)、PEG隱形長(zhǎng)效脂質(zhì)體)獲得技術(shù)突破，部分產(chǎn)品已經(jīng)順利實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)，在售品種市場(chǎng)份額也穩(wěn)步增長(zhǎng)。脂質(zhì)體產(chǎn)品在全球高端制劑市場(chǎng)上有數(shù)百億美元的容量，其產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)效益具有較高性價(jià)比。

我國(guó)大力提倡藥物研發(fā)創(chuàng)新，提出2025年實(shí)現(xiàn)高端醫(yī)療健康制造產(chǎn)業(yè)全面升級(jí)的目標(biāo)。基于獨(dú)特微觀形態(tài)、磷脂雙分子層構(gòu)造可以有效靶向輸送多類藥物的特點(diǎn)，脂質(zhì)體制劑具備主動(dòng)和被動(dòng)靶向的獨(dú)特釋藥機(jī)制。同時(shí)，較高的安全性和組織親和性，賦予人體緩釋或靶向的生物學(xué)特性。脂質(zhì)體劑型具備顯著的載藥潛力、臨床價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，因此成為競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的高端劑型領(lǐng)域。在人類健康面臨新型病毒、超級(jí)細(xì)菌、真菌感染威脅的今天，聯(lián)合開(kāi)發(fā)脂質(zhì)體和吸入劑，成為脂質(zhì)體行業(yè)的研究熱點(diǎn)。

2 吸入用脂質(zhì)體產(chǎn)品及其優(yōu)勢(shì)

與口服或注射途徑給藥相比，吸入性替代方案更好地優(yōu)化了藥物的PK過(guò)程，并允許更快地吸收、起效，從而更好地為患者服務(wù)。在過(guò)去幾十年中，吸入劑的開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)有了顯著改善和智能化進(jìn)展。截至2020年，已有近20個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)(部分已上市產(chǎn)品詳見(jiàn)表1)。某些產(chǎn)品對(duì)于脂質(zhì)體吸入劑的開(kāi)發(fā)具有的一定的借鑒意義。

表1 部分已上市脂質(zhì)體產(chǎn)品

得益于智能吸入裝置、人工智能、微芯片等相關(guān)支撐產(chǎn)業(yè)的助力，創(chuàng)新型復(fù)雜吸入劑迎來(lái)繁榮發(fā)展時(shí)期。納米、微米脂質(zhì)體吸入劑的臨床優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)為以下兩方面。其一，脂質(zhì)體存在微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜、穩(wěn)定性差、藥物容易泄露、體內(nèi)半衰期低于預(yù)期且差異較大等潛在隱患，技術(shù)壁壘較高，缺乏成熟的系列配套設(shè)備，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，產(chǎn)業(yè)化較難實(shí)現(xiàn)，競(jìng)爭(zhēng)尚未飽和。其二，吸入劑型可以有效避免發(fā)揮抗生素類的腎臟毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等作用。相比之下，普通吸入劑則具有耐受性較差的劣勢(shì)。

我國(guó)于2012年出臺(tái)的“最嚴(yán)限抗令”及各類“限注”政策使得注射劑型抗細(xì)菌藥在使用上受到諸多限制。雖然抗生素注射劑市場(chǎng)出現(xiàn)了顯著的萎縮現(xiàn)象，但是“限注”“限抗”的產(chǎn)業(yè)政策推動(dòng)企業(yè)轉(zhuǎn)型開(kāi)發(fā)高端、復(fù)雜、創(chuàng)新劑型的抗生素藥物，一些改良劑型新藥取得積極進(jìn)展。權(quán)威機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，包含抗生素類藥物在內(nèi)的吸入劑市場(chǎng)份額可能將于2025年突破230億元。

目前，臨床常用吸入給藥的劑型包括定量吸入氣霧劑、吸入粉霧劑和吸入噴霧劑。吸入給藥起效比口服和皮下注射更迅速。用吸入給藥代替口服給藥可以避免藥物溶解性差、生物利用度低、消化道刺激性大、食物影響大等弊端。

可見(jiàn)，開(kāi)發(fā)新型抗生素吸入劑(包括復(fù)方多聯(lián)吸入劑)，是一項(xiàng)適應(yīng)臨床需求的新型課題。自從20世紀(jì)90年代兩性霉素B脂質(zhì)體上市以來(lái)，美國(guó)已經(jīng)有十幾個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品上市。然而，開(kāi)發(fā)脂質(zhì)體仿制藥ANDA的難度不低于開(kāi)發(fā)一個(gè)全新的脂質(zhì)體藥物的難度。2018年，Insmed公司ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂質(zhì)體混懸液)的成功上市，作為復(fù)雜吸入制劑的里程碑式事件，給業(yè)界(尤其是納米制劑研發(fā)界)增添了信心。

2011—2017年，我國(guó)高端制劑脂質(zhì)體市場(chǎng)規(guī)模增加了數(shù)十億元，年增長(zhǎng)率超過(guò)22%，數(shù)據(jù)較為可喜。從近幾年的市場(chǎng)數(shù)據(jù)來(lái)看，我國(guó)脂質(zhì)體藥品市場(chǎng)必將進(jìn)一步繁榮。比如，在注射用脂質(zhì)體市場(chǎng)，我國(guó)NMPA僅批準(zhǔn)了注射用紫杉醇脂質(zhì)體、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體、鹽酸表柔比星脂質(zhì)體注射液3個(gè)品種，國(guó)外已經(jīng)上市的其他品種具有很大的仿制空間，相關(guān)企業(yè)可以提升研發(fā)實(shí)力、完成產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型、增加收益。參考美國(guó)505B2改良型新藥的策略，高端制劑具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)。用高端制劑做成脂質(zhì)體可以賦予藥物低毒高效的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)提高藥物的靶向性和緩釋性。通過(guò)國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥行業(yè)近幾年的并購(gòu)案例發(fā)現(xiàn)，借助創(chuàng)新型的脂質(zhì)體技術(shù)平臺(tái)自行開(kāi)發(fā)衍生產(chǎn)品或者轉(zhuǎn)讓技術(shù)所獲得的經(jīng)濟(jì)收益，有時(shí)候不少于開(kāi)發(fā)一種全新的藥物所獲得的經(jīng)濟(jì)收益。

脂質(zhì)體的肺部給藥可以用于治療呼吸窘迫綜合征等肺部疾病。近年來(lái)，伴隨生物技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的大分子多肽和蛋白類藥物不斷出現(xiàn)。大分子蛋白類藥物存在三維結(jié)構(gòu)復(fù)雜、半衰期短、穩(wěn)定性差、容易被消化道內(nèi)蛋白酶降解等弊端，局限于注射給藥。如何將這類大分子藥物通過(guò)脂質(zhì)體或者其他脂質(zhì)納米粒的修飾、改造、包裹、遞送，并結(jié)合特定配套的給藥裝置傳輸?shù)椒尾浚M(jìn)而通過(guò)肺泡吸收進(jìn)入血液循環(huán)以達(dá)到局部或全身作用的目的，逐漸成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研究熱點(diǎn)。

肺部給藥具有明顯的特點(diǎn)。一方面，吸收部位血流豐富、表面積大、膜通透性高，組織分泌的酶活性較低，且能避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，因此適合多肽類、蛋白類藥物的傳輸。另一方面，人類呼吸道存在保護(hù)性的氣管纖毛清除機(jī)制，導(dǎo)致普通藥物停留時(shí)間短、易被清除，需要頻繁給藥(每天給藥多次)以維持療效，而脂質(zhì)體劑型具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)藥物被包裹于脂質(zhì)體中，可以改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，同時(shí)延長(zhǎng)藥物在治療部位組織的半衰期；(2)脂質(zhì)體靶向于肺泡巨噬細(xì)胞，可以明顯提高蛋白類生物分子藥物的體內(nèi)生物利用度，減少肺部給藥時(shí)毒性較大的藥物對(duì)正常組織細(xì)胞的刺激；(3)肺泡表面主要是天然磷脂成分，對(duì)脂質(zhì)體納米粒而言具有良好的生物相容性；(4)由生物相容性脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體也會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別和捕獲，因此通過(guò)親水性聚乙二醇化學(xué)修飾脂質(zhì)體表面可以避免被免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而達(dá)到延長(zhǎng)脂質(zhì)體在血液中滯留時(shí)間、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的改良目標(biāo)。

脂質(zhì)體在生物藥物、核酸、疫苗、化學(xué)藥物、中藥、化妝品、食品、獸藥等領(lǐng)域均具有一定的潛力。我國(guó)醫(yī)藥制造企業(yè)尚處于中低端產(chǎn)品制造轉(zhuǎn)型階段，對(duì)機(jī)理、種類繁多的脂質(zhì)體劑型的開(kāi)發(fā)不失為一條實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)的重要技術(shù)路徑。

3 代表性吸入用脂質(zhì)體產(chǎn)品

下面闡述的幾種不同釋藥機(jī)理的脂質(zhì)體，可以開(kāi)發(fā)成單方或者復(fù)方吸入脂質(zhì)體，主要用于抗病毒、超級(jí)細(xì)菌、真菌感染等治療領(lǐng)域。

3.1 吸入用多肽脂質(zhì)體

L-CSA-i脂質(zhì)體是一種由德國(guó)BREATH公司開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新性環(huán)孢素A脂質(zhì)體混懸吸入劑，適用于治療閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征，已經(jīng)獲得FDA和EMA孤兒藥資格認(rèn)證。

孢素A是11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀肽，屬于免疫抑制劑，臨床常用于肝、腎以及心臟移植抗排異反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 吸入用多肽脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)

此多肽水溶性不佳、口服生物利用度不高、患者個(gè)體差異大，且在臨床使用時(shí)發(fā)現(xiàn)腎毒性、神經(jīng)毒性、肝毒性等弊端。利用L-CsA-i脂質(zhì)體技術(shù)則成功地將高濃度的環(huán)孢素A直接霧化輸送進(jìn)肺部病變狹小氣道中。為了降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，本品配套使用德國(guó)PARI Pharma 制造的霧化氣霧輸送平臺(tái)“eFlow” 裝置給藥，提高了臨床試驗(yàn)的成功率。

3.2 阿米卡星吸入用脂質(zhì)體混懸液

2018年，美國(guó)Insmed公司潛心多年開(kāi)發(fā)的ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂質(zhì)體混懸液)獲FDA批準(zhǔn)在北美上市?；鞈倚臀胫苿┰跇I(yè)內(nèi)被公認(rèn)為高端、復(fù)雜制劑的代表。混懸型吸入制劑不僅存在極具挑戰(zhàn)性的混懸型處方問(wèn)題，還存在與霧化吸入用裝置的匹配性、相容性等一系列問(wèn)題，技術(shù)門檻較高。開(kāi)發(fā)一個(gè)復(fù)雜吸入劑的難度、周期、成本，不亞于單純地開(kāi)發(fā)一個(gè)高端脂質(zhì)體產(chǎn)品。

正是基于以上原因，罕見(jiàn)大劑量抗菌、抗感染、抗病毒藥物的吸入劑上市。2018年，醫(yī)藥巨頭拜耳醫(yī)藥Bayer阿米卡星吸入劑(常規(guī)吸入劑，非吸入用脂質(zhì)體劑型)由于III期臨床數(shù)據(jù)不佳，未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，宣告失敗。得益于相關(guān)跨學(xué)科科技的發(fā)展和智能吸入用給藥裝置的助力，脂質(zhì)體工業(yè)界在克服了重重障礙以后必將獲得突破性、跨越性的發(fā)展。

3.3 吸入用順鉑脂質(zhì)體

恩康藥業(yè)科技(廣州)有限公司基于從美國(guó)引進(jìn)的脂質(zhì)體吸入劑核心技術(shù)，建立了脂質(zhì)體吸入劑藥物研發(fā)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)了多種脂質(zhì)體吸入劑新藥。首個(gè)脂質(zhì)體順鉑吸入劑 (Inhaled Lipid Cisplatin，ILC) 已在美國(guó)完成肺癌臨床I期及骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移臨床Ⅱ期試驗(yàn)。結(jié)果表明：與靜脈給藥相比，ILC肺部靶向吸入給藥能更大幅度提升靶器官的藥物濃度，并更大幅度減少化療藥的全身暴露量和副作用。恩康藥業(yè)的開(kāi)發(fā)策略和產(chǎn)品路徑具有一定的借鑒價(jià)值。

值得注意的是，吸入用脂質(zhì)體領(lǐng)域面臨的困難依然不容小覷。除了硬件設(shè)備的匹配性問(wèn)題外，脂質(zhì)體自身固有的復(fù)雜性、不穩(wěn)定性等問(wèn)題也有待解決。目前，我國(guó)缺少該領(lǐng)域高層次研發(fā)人才，對(duì)于脂質(zhì)體的研發(fā)尚處于起步階段。VYXEOS(阿糖胞苷+柔紅霉素復(fù)方)和Arikayce(阿米卡星)被FDA授予“突破性療法”資格，證明了脂質(zhì)體的發(fā)展?jié)摿?。技術(shù)突破必將促進(jìn)脂質(zhì)體市場(chǎng)成長(zhǎng)。進(jìn)入成熟期的脂質(zhì)體市場(chǎng)規(guī)模將顯著高于普通靜脈注射乳劑。