黃 鑫，韓 斐

（1.北京中醫(yī)藥大學研究生學院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院兒科，北京 100053）

癲癇是由多種疾病引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度放電導致反復性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經系統(tǒng)功能失常為特征，大多起病于兒童時期，出生后1歲以內最高［1］。頻繁的癲癇發(fā)作會導致患兒出現(xiàn)大腦發(fā)育遲緩或行為和精神倒退［2］，這給患兒及家屬帶來巨大的精神負擔及經濟負擔。盡管目前已經開發(fā)了多種抗癲癇藥物，但癲癇的診斷治療面臨著耐藥、患者基數(shù)大、臨床表現(xiàn)復雜、不良反應多等問題［3］。臨床研究表明，中醫(yī)藥在輔助治療癲癇具有毒副作用低、可減少癲癇并發(fā)癥發(fā)作的優(yōu)勢［4］。

本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，結合對韓斐教授的訪談，分析韓斐教授在辨病與辨證相結合理論指導下的小兒癲癇通治方的組成法則及用藥特點，為中醫(yī)藥治療小兒癲癇提供可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

收 集 韓 斐 教授于2008年1月～2021年3月期間，在中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院兒科治療癲癇有效的患兒的首診處方，共223首。其中男性患兒147例，占比65.92 %；女性患兒76例，占比34.08 %。男女之間比例為1.93：1。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照2014年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）制定的癲癇國際診斷標準［5］。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《實用中醫(yī)兒科學》［6］及中華中醫(yī)藥學會制定的《中醫(yī)兒科臨床診療指南·小兒癲癇（修訂）》［7］中關于癲癇的診斷要點。

1.3 納入標準

（1）符合上述小兒癲癇的西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；（2）具有完整可靠的病歷資料；（3）經韓斐教授診治，采用口服湯劑或免煎顆粒治療有效的病例。

1.4 排除標準

（1）臨床資料缺失不全；（2）患兒依從性差，不按囑服用中藥；（3）出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或合并其他神經系統(tǒng)疾病。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化與預處理

參照《中藥學》及《中國藥典》［8，9］，對收集處方中的中藥別名、異名進行修正；對于藥用部位不同，藥用價值則相差有別的中藥，進行具體分類，保留其相應的中藥術語。例如將“蟬衣”修正為“蟬蛻”，將“紫蘇”具分為“紫蘇子”及“紫蘇葉”等。

1.6 統(tǒng)計學處理

納入的病歷資料經2人核對錄入信息無誤后，將患兒姓名、性別、就診日期、就診次數(shù)、方藥等數(shù)據(jù)導入到Microsoft office excel2007中建立數(shù)據(jù)庫。在上述基礎上，利用Excel2007對藥物的使用頻次、功效分類及性味歸經進行頻數(shù)統(tǒng)計。對使用頻次≥50次的28味藥物，運用IBM SPSS Modeler18.0軟件中的Apriori算法，進行關聯(lián)規(guī)則分析，計算支持度、置信度及提升度。運用IBM SPSS Statistics 24.0 軟件中的皮爾遜相關系數(shù)進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結果

本次研究共納入符合標準的醫(yī)案224例，剔除合并有其他神經系統(tǒng)疾病的1例，最終納入首診處方223首。

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計分析

納入的223個首診處方中，共涉及藥物176味，累計使用頻次4712次。其中使用頻率≥50%的高頻藥物有17味，累計頻次為2483次，在總頻率中的占比52.70 %。其中前10味藥物依次是柴胡（95.52 %）、僵蠶（94.17 %）、龍骨（83.41 %）、牡 蠣（72.65 %）、地龍（72.20 %）、枳殼（66.37 %）、全蝎（64.57 %）、天麻（60.99 %）、石菖蒲（59.19 %）及膽南星（58.30 %）。結果詳見表1。

表1 223例癲癇患兒首診處方高頻藥物（使用頻率≥50%）Tab1 223cases of children with epilepsy first prescription of high-frequency drugs（frequency of use≥50%）

2.2 功效分類

從藥效類別上來看，223例癲癇患兒首診處方中，運用最多的依次為平肝息風藥、解表藥、安神藥、化痰止咳平喘藥。結果詳見表2。

表2 223例癲癇患兒首診處方藥物功效分類情況（頻率≥7%）Tab2 Drug efficacy classification of223children with epi?lepsy（frequency≥7%）

2.3 藥物藥性及歸經

從藥物藥性來看，223例癲癇患兒首診處方中，藥物四氣以平、微寒為主，平性藥物使用最多。每味中藥可能有多種藥味及歸經，但有主次之分，第一屬性起主要作用。223首處方藥物藥味第一屬性頻次及總頻次均以苦、辛、甘為主，藥物第一歸經及總歸經頻次均以肝經為最，其次以肺經及心經為多。結果詳見表3～5。

表3 223例癲癇患兒首診處方藥物四氣情況Tab3 Analysis of four Qi in223children with epilepsy

表4 223例癲癇患兒首診處方藥物五味情況Tab4 Analysis of five kinds of drugs in223children with ep?ilepsy

表5 223例癲癇患兒首診處方藥物歸經情況Tab5 Meridian tropism of223children with epilepsy

2.4 關聯(lián)度分析

為盡量減少低頻藥物對結果的影響，故僅選用使用頻數(shù)≥50次的28味高頻藥物，基于Apriori算法做進一步的關聯(lián)度分析。根據(jù)數(shù)據(jù)分析規(guī)律［10］，設置最小支持度為10%、最小置信度為80%，共得到其“頻繁項集”即藥物組合。從中篩選出支持度≥70%的組合，得出柴胡-僵蠶-龍骨-牡蠣關系最為密切，可看作是韓斐教授治療癲癇的藥物核心組合。結果詳見表6、圖1。

圖1 223例癲癇患兒首診處方藥物核心組合網狀可視圖Fig1 Network visualization of drug core combination in 223children with epilepsy

表6 223例癲癇患兒首診處方高頻藥物的頻繁項集（支持度≥70%）Tab6 Frequent item sets of high frequency drugs in223 children with epilepsy（support≥70%）

選用頻數(shù)≥50次的28味高頻藥物，設置最小支持度為10%、最小置信度為80%，最大前項數(shù)為1、規(guī)則為“后項→前項”，共得到關聯(lián)規(guī)則109條，剔除提升度≤1的無效關聯(lián)，得到強有效規(guī)則87條。置信度越接近1，右側藥物出現(xiàn)的概率越高。篩選出置信度≥98%的組合，結合臨床經驗及專業(yè)知識，發(fā)現(xiàn)酸棗仁與柏子仁存在配伍關系，僵蠶與烏梢蛇、全蝎、蜈蚣的配伍關系也較常見。結果詳見表7。

表7 223例癲癇患兒首診處方高頻藥物關聯(lián)規(guī)律（置信度≥98%）Tab7 Association rules of high frequency drugs in223chil?dren with epilepsy（confidence≥98%）

2.5 聚類分析

本研究將用藥頻數(shù)≥50次的28味高頻藥物進行聚類分析，采用組間鏈接法，距離測量選擇平方歐氏距離，輸出樹形圖格式。在距離=25時，結合臨床經驗將高頻藥物主要分三大類：第一類：安神藥（包括重鎮(zhèn)安神及養(yǎng)心安神）；第二藥：清熱疏肝、清心涼血藥；第三類：平肝息風、祛痰定癇藥。見圖2。

圖2 高頻藥物聚類分析樹狀圖Fig2 Dendrogram of high frequency drug cluster analysis

3 討論

3.1 韓斐教授對小兒癲癇的認識

小兒癲癇歸屬于中醫(yī)學“癇證”的范疇，在西醫(yī)學中主要指癲癇強直-陣攣性發(fā)作。不同于現(xiàn)代其他醫(yī)家的認識，韓師認為小兒癲癇非獨責之肝亢生風，正如《醫(yī)學入門·癇證》所云“蓋傷飲食，積為痰火，上迷心竅，驚恐憂怒，則火盛神不守舍，舍空痰塞”，加上小兒本神經系統(tǒng)發(fā)育不完善，從而痰火擾心、心神失守也是其重要病因之一；病性則以實證、熱證為多，虛實夾雜者及寒熱錯雜者亦有之，但仍屬實性、熱性所占的成分要多于虛性、寒性的部分；病理要素則主要以風、痰、瘀互結為主。

3.2 從藥性、功效、歸經分析用藥特點

從藥物藥味分析結果顯示，韓師治療癲癇所用藥物的四氣五味以性平、微寒，味苦、辛、甘為主?；诨純骸爸申幹申枴钡捏w質特點，加上本病為反復發(fā)作的慢性疾病，患兒多需長期服藥，故主選用平和之品，以力圖達到平癲癇而不戕伐正氣的目的。癲癇是以突然仆倒，昏不識人，口吐涎沫，兩目上視，肢體抽搐，驚掣啼叫，喉中發(fā)出異聲，片刻即醒，醒后如常人為特征的一種疾?。?］，可以簡單概括為“竅蒙”及“風動”兩大類主要癥狀，究其根本，應責之痰與風兩大病理因素。故韓師選藥多用微寒、味苦或辛的藥物，一來用以清熱燥濕化痰，二來遵《黃帝內經》“風淫于內，治以辛涼，佐以苦甘；熱淫于內，治以咸寒，佐以甘苦”之旨，用辛涼宣肺金以截外風，苦則瀉心火、甘則補脾土，二者合則為截斷肝風生、克退路。藥物功效分類及歸經結果顯示，所用藥物以平肝息風藥、解表藥及安神藥為主，而歸經前3位分別為肝、肺及心。用藥呈現(xiàn)出的特點與韓師提出小兒癲癇病因在心肝，病性以實證、熱證相符合。

3.3 從關聯(lián)規(guī)則和聚類分析探討用藥規(guī)律

在本研究發(fā)現(xiàn)，首診處方藥物頻次最高的中藥是柴胡、僵蠶、龍骨、牡蠣，核心藥物關聯(lián)網絡是柴胡-僵蠶-龍骨-牡蠣。柴胡性微寒，味辛、苦，歸肝膽經，有解表退熱、疏肝解郁、升陽舉陷、截瘧等功效。雖分屬于辛涼解表藥，但現(xiàn)多有醫(yī)家用《傷寒論》中的柴胡類方劑疏肝平肝熄風以治療癲癇，如柴胡桂枝湯、柴胡桂枝干姜湯及柴胡加龍骨牡蠣湯等［11］。且柴胡不光含有成分—柴胡皂苷α對最大電驚厥、戊四唑、的士寧和匹魯卡品四種癲癇模型均有對抗作用［12］，而且對多藥耐藥蛋白有調節(jié)作用，可以應用在難治性癲癇的治療上［13］；僵蠶作為《神農本草經》最早被當做藥材使用的動物病理產物之一，有祛風定驚、化痰散結的作用，《本經》稱其為“小兒驚癇夜啼之要藥”，且后世臨床研究表明其中含有的草酸銨能對抗士的寧引起的驚厥［14］；龍骨及牡蠣，雖本為古代哺乳動物的骨骼化石及貝殼，但皆為蟲、石相兼重鎮(zhèn)安神定驚之品，都具有重鎮(zhèn)安神、平肝潛陽、收斂固澀的功用，且根據(jù)歷代醫(yī)家的用藥經驗和現(xiàn)代臨床研究表明龍骨和牡蠣臨床配伍應用可以發(fā)揮功效互補、協(xié)同增效作用［15］。

從上可知，韓師在治療癲癇用藥上乃植物藥、動物藥及礦石藥合用。植物藥中多選用味薄氣輕、具有輕揚上升發(fā)散之性的風藥，如柴胡、鉤藤、天麻等。一來正如清代醫(yī)家汪昂在《醫(yī)方集解》中所云：“巔頂之上，唯風藥可到也”，癲癇病理病位在腦，人體上部，屬陽位，故可借風藥升浮之力，引藥上行，發(fā)揮療效。

二來風藥貴在“宣通”，外可祛風散邪以除誘因，內可清肝疏肝以息內風，且現(xiàn)代藥理學研究證明，大部分風藥具有鎮(zhèn)靜、抗病毒、調節(jié)免疫功能、抗過敏、抗病毒等藥理作用［16］；動物藥又稱蟲類藥，為血肉有情之品，內走臟腑，外行經絡，搜風通絡剔邪，彌補草木之不足。常用有僵蠶、全蝎、蜈蚣、烏梢蛇、地龍、蟬蛻等；礦石類取其質重之性，去怯兼引痰火下行，使竅絡之塞者皆通，神明得復。常用有龍骨、牡蠣、珍珠母、琥珀等。草、蟲、石三藥合用，平肝息風、鎮(zhèn)驚安神以定癇之力倍增。

運用Apriori關聯(lián)規(guī)則及聚類分析兩種算法相互配合印證，從韓斐教授治療癲癇的223個處方中篩選出相關性較強的藥物組合。酸棗仁與柏子仁置信度100%，提升度為1.87 %，是有效的強關聯(lián)藥對。酸棗仁性平，味甘、微酸，歸心、肝及膽經，可養(yǎng)心陰、益肝血。柏子仁則性平，味甘，歸心、腎及大腸經，長于養(yǎng)心血、安心神。據(jù)“心主驚，肝主風”，韓師認為癲癇病因病位主要在肝與心，而肝與心皆為“體陰而用陽”之臟，即心需心血充盈而使神有所舍而安定，肝則需賴肝血之濡潤涵養(yǎng)方能疏泄有度。酸棗仁與柏子仁兩藥配對，既養(yǎng)心也益肝，在與平肝鎮(zhèn)心的重鎮(zhèn)安神藥物合用的同時，加以茯苓寧心安神，柴胡、枳殼及白芍疏肝柔肝，即得到聚類分析的第一類藥物組合，共奏疏養(yǎng)結合，體用通調之功。

第二類藥物主要以清熱疏肝、清心涼血以助復心肝之正常生理特性為主?！靶拿}以通暢為本”，故予丹參、赤芍、郁金、天竺黃等之品為補心用，通脈活血；而肝秉升發(fā)之性，過用降肝鎮(zhèn)肝之藥則有礙肝氣之嫌，予鉤藤、蟬蛻等生升之品，順應肝臟的生理特性的同時清肝瀉火，無助熱之患。

第三類藥物組合以平肝息風、祛痰化瘀為主。據(jù)“風為百病之長”、“無痰不作癇”及“久病多瘀”，韓師認為風、痰及瘀互結乃小兒癲癇反復發(fā)作的主要病理因素。故韓師選用烏梢蛇、僵蠶、全蝎、蜈蚣等蟲類藥物與天麻、鉤藤、柴胡等植物藥同用，起平肝息風、止痙定癇之功，且據(jù)研究表明，上述蟲類藥及植物藥在不同靶點及作用機制上發(fā)揮著抗癲癇的作用［17］；石菖蒲偏于辛散以宣其痰濕，遠志則偏于苦降以定上逆之痰滯，二者合用以滌痰涎，開心竅，現(xiàn)代臨床研究表明菖蒲及遠志作為藥對同用有良好的抗癲癇作用［18］；桃仁味苦甘善以和血散結，牛膝苦甘平，性善下行，活血通經的同時引淤血下行，兩者合用則瘀者化，閉者通。諸藥合用，使風邪得息，伏痰得祛，瘀血得化，寓有定癇丸之意。

綜上所述，韓師治療癲癇以“平肝鎮(zhèn)心安神，息風祛痰化瘀”為治則，用藥上有活用“草、蟲、石”及體用通調的特點。本研究基于數(shù)據(jù)，分析了韓斐教授治療癲癇通治方的用藥特點，但鑒于數(shù)據(jù)挖掘自身的弊端，一些特例病案，稀有數(shù)據(jù)是難以被發(fā)掘。譬如對于小兒癲癇伴有生長發(fā)育遲緩、智力低下等問題的患兒，韓師往往加予熟地黃、杜仲、肉蓯蓉等品以滋補肝腎、填精益髓。本文結合對韓斐教授的訪談，盡量彌補不足，力圖全面呈現(xiàn)用藥特點，望能為中醫(yī)藥治療小兒癲癇提供一份可參考的依據(jù)。

作者貢獻度說明

黃鑫：提出研究思路，設計研究方案，數(shù)據(jù)提取及統(tǒng)計，結果分析，撰寫論文。韓斐：研究思路及方案審核，論文成稿審核。