肺動(dòng)脈高壓治療藥物司來(lái)帕格

鐘冬祥 張?jiān)? 管麗華 周達(dá)新

摘 要 肺動(dòng)脈高壓是一類(lèi)肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終可致右心功能衰竭和患者死亡的預(yù)后極差的惡性心血管系統(tǒng)疾病。近年來(lái)，靶向治療藥物的應(yīng)用大大改善了肺動(dòng)脈高壓患者的癥狀與預(yù)后。其中，司來(lái)帕格作為第一種獲準(zhǔn)上市的口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，其在肺動(dòng)脈高壓治療中的作用越來(lái)越受到重視。本文就司來(lái)帕格的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床研究和應(yīng)用現(xiàn)況作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 肺動(dòng)脈高壓 司來(lái)帕格 治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R972.4； R543.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）19-0006-04

基金項(xiàng)目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)項(xiàng)目“VitaFlow經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)上市后臨床研究評(píng)價(jià)”（19DZ1930202）

Selexipag in the treatment of pulmonary arterial hypertension

ZHONG Dongxiang， ZHANG Yuan， GUAN Lihua， ZHOU Daxin

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension is a kind of malignant cardiovascular disease characterized by progressive increase of pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance， which eventually leads to right heart failure and death. In recent years， targeted drugs have greatly improved the symptoms and prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension. Selexipag， as the first approved oral prostacyclin receptor agonist， more and more attention has been paid to. In this paper， the mechanism， pharmacokinetics and clinical application of selexipag are reviewed.

KEy wORDS pulmonary arterial hypertension； selexipag； treatment

肺動(dòng)脈高壓是一類(lèi)肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終可致右心功能衰竭和患者死亡的惡性心血管系統(tǒng)疾病，預(yù)后極差。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為肺血管的收縮與舒張失衡、原位血栓形成、內(nèi)皮和平滑肌的異常增殖、炎性反應(yīng)以及肺小動(dòng)脈的重構(gòu)在其中起著重要作用[1]?，F(xiàn)已被臨床證實(shí)有效的肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物有3大類(lèi)，分別是前列環(huán)素及其類(lèi)似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonists， ERA），以及針對(duì)一氧化氮途徑的磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase type 5， PDE5）抑制劑和可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，它們的臨床應(yīng)用顯著改善了肺動(dòng)脈高壓患者的癥狀與預(yù)后[2]。其中，口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑司來(lái)帕格在肺動(dòng)脈高壓治療中的作用越來(lái)越受到重視。本文就司來(lái)帕格的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床研究和應(yīng)用現(xiàn)況作一概要介紹。

1 作用機(jī)制

前列環(huán)素是前列腺素家族成員，其在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡和多個(gè)器官系統(tǒng)的各項(xiàng)生理學(xué)功能方面起著重要作用[3]。前列環(huán)素可結(jié)合并激活血管平滑肌細(xì)胞表面的前列環(huán)素受體，進(jìn)而產(chǎn)生血管平滑肌舒張和抗血管平滑肌細(xì)胞增殖作用[4-6]。

2007年Asaki等[7]首次描述了一種對(duì)前列環(huán)素受體有激動(dòng)劑活性、但無(wú)典型前列環(huán)素結(jié)構(gòu)的化合物（BMY-42393），后者隨后被改造成具有更佳代謝穩(wěn)定性和激動(dòng)劑效力的化合物12b（MRE 269、ACT-333679）和化合物26a（NS-3047、ACT-29398），其中化合物26a是化合物12b的口服前體藥物，也就是司來(lái)帕格[8]。司來(lái)帕格是第一種獲得批準(zhǔn)的靶向于前列環(huán)素途徑的口服非前列環(huán)素類(lèi)前列環(huán)素受體激動(dòng)劑[9]。司來(lái)帕格與其主要活性代謝產(chǎn)物ACT-333679均能高度選擇性地與前列環(huán)素受體結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生擴(kuò)張血管、抗血管平滑肌細(xì)胞增殖和抗血管纖維化作用[3， 6]。Kuwano等[10]發(fā)現(xiàn)，在野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠模型中，司來(lái)帕格能顯著降低肺動(dòng)脈中膜厚度，保護(hù)肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能，降低右心室壁厚度。此外，司來(lái)帕格能擴(kuò)張大、小肺動(dòng)脈，而貝前列素和伊洛前列素?cái)U(kuò)張小肺動(dòng)脈的效果不明顯，且司來(lái)帕格治療組大鼠的存活率也顯著更高。這是因?yàn)樗緛?lái)帕格是高選擇性的前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，貝前列素和伊洛前列素等前列環(huán)素類(lèi)似物則還會(huì)激動(dòng)其他前列腺素受體，如前列腺素E受體-3、前列腺素E受體-1，故同時(shí)具有一定的血管收縮作用[10-11]。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，司來(lái)帕格的活性代謝產(chǎn)物ACT-333679激動(dòng)前列環(huán)素受體的作用較司來(lái)帕格強(qiáng)約37倍。即使在司來(lái)帕格的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，ACT-333679的前列環(huán)素受體激動(dòng)作用仍較司來(lái)帕格強(qiáng)3 ～ 4倍[12]。因此，目前認(rèn)為ACT-333679是司來(lái)帕格藥理作用的主要貢獻(xiàn)者。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

司來(lái)帕格口服后能被迅速吸收，并經(jīng)羧酸酯酶-1水解轉(zhuǎn)化為藥理活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物ACT-333679，后者在司來(lái)帕格口服后15 min就可在血漿中檢測(cè)到[3]。司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物ACT-333679的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)均呈劑量比例性，無(wú)論是單劑量（≤800 μg）還是多劑量（2次/d、≤1 800 μg/次）給藥[13-14]。司來(lái)帕格和ACT-333679口服后分別于1 ～ 3和3 ～ 4 h達(dá)到血藥峰濃度，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度則需3 d[13-14]。由于存在首過(guò)效應(yīng)，司來(lái)帕格口服后的絕對(duì)生物利用度為49.4%[15]。與空腹服用相比，進(jìn)食時(shí)服用會(huì)延長(zhǎng)司來(lái)帕格被吸收的時(shí)間，但不影響司來(lái)帕格的作用和效果，且能提高患者對(duì)司來(lái)帕格的耐受性。因此，建議司來(lái)帕格在進(jìn)食時(shí)服用。在2次/d口服的情況下，司來(lái)帕格和ACT-333679的終末半衰期分別為0.8 ～ 2.5和6.2 ～ 13.5 h[16]。司來(lái)帕格及其代謝產(chǎn)物大部分通過(guò)糞便排泄，小部分通過(guò)尿液排泄[16-17]。