腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控機(jī)體免疫的研究進(jìn)展

楊俊 張玉波 田冬辰 王乖芳 裴雄 蔡彥宏

【摘要】腸道菌群被稱為是人體內(nèi)的隱形器官，同時(shí)又可以作為一個(gè)重要的免疫器官而存在，近年來(lái)的諸多研究表明它與人體的健康關(guān)系密不可分，是導(dǎo)致人體疾病發(fā)生的一個(gè)重要內(nèi)在環(huán)境因素。人體腸道內(nèi)寄生著數(shù)以億計(jì)的細(xì)菌，它不僅能夠調(diào)節(jié)宿主的腸道營(yíng)養(yǎng)吸收、新陳代謝，而且對(duì)于宿主的免疫功能、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育以及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)調(diào)節(jié)均有不可替代的影響。本文就腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩者調(diào)控機(jī)體免疫進(jìn)行綜述，以期能夠進(jìn)一步了解兩者之間的相互關(guān)系以及對(duì)于人體免疫功能的影響。

【關(guān)鍵詞】腸道菌群;中樞神經(jīng)系統(tǒng);細(xì)胞因子;免疫功能

當(dāng)機(jī)體受到外界環(huán)境刺激時(shí)，機(jī)體便會(huì)發(fā)生反應(yīng)進(jìn)行抵抗，促進(jìn)受損組織的修復(fù)和愈合。在機(jī)體發(fā)生損傷刺激時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)接收損傷信號(hào)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)過(guò)特定的途徑作用于免疫器官或者免疫細(xì)胞，使得免疫細(xì)胞表達(dá)特定的細(xì)胞因子啟動(dòng)免疫應(yīng)答，研究表明這種途徑依賴于神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。

1.神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的關(guān)系

1.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ Central nervous system， CNS）對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)依賴著一些途徑，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic pituitary adrenal axis， HPAA）和自主神經(jīng)系統(tǒng)兩個(gè)途徑。其中構(gòu)成HPAA軸的室旁核內(nèi)含有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，該細(xì)胞可以產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素是機(jī)體極為重要的激素，是臨床使用廣泛的一種強(qiáng)效抗炎劑和免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)以下三個(gè)方面調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：第一，糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體（GR）相結(jié)合，貯存在細(xì)胞質(zhì)的GR在機(jī)體高濃度的糖皮質(zhì)激素下被激活，激活后的GR被細(xì)胞質(zhì)釋放到達(dá)細(xì)胞核對(duì)相關(guān)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而抑制各種細(xì)胞因子的基因表達(dá)調(diào)控，從源頭上阻斷了細(xì)胞因子對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)與參與。第二，糖皮質(zhì)激素作用于免疫細(xì)胞，抑制免疫細(xì)胞釋放免疫分子，從而阻止免疫分子發(fā)揮效應(yīng)。XuWei闡述到糖皮質(zhì)激素能夠阻斷MHCⅡ類分子與CD4+T細(xì)胞相互結(jié)合，抑制T細(xì)胞的表達(dá);相反糖皮質(zhì)激素也能夠提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的表達(dá)活性，它的表達(dá)活性提高之后又一次的抑制了免疫細(xì)胞的表達(dá)。第三，影響Toll樣受體的表達(dá)，但是糖皮質(zhì)激素與介導(dǎo)固有免疫應(yīng)答的模式識(shí)別受體之間的相互作用還未得到證實(shí)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的另一個(gè)調(diào)節(jié)途徑是自主神經(jīng)系統(tǒng)，研究表明自主神經(jīng)末梢與淋巴器官中的靶細(xì)胞能夠形成突觸樣結(jié)構(gòu)，一部分去甲腎上腺素（NE）可直接經(jīng)此結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，另一部分NE則以旁分泌的方式進(jìn)入細(xì)胞外液，擴(kuò)散至較遠(yuǎn)距離的免疫分子上，與其上相應(yīng)的受體結(jié)合，發(fā)揮交感神經(jīng)的免疫調(diào)節(jié)作用?？偠灾?，關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的兩個(gè)調(diào)節(jié)途徑：自主神經(jīng)系統(tǒng)和HPAA對(duì)免疫系統(tǒng)都起著重要的作用，兩者相互協(xié)調(diào)，精確微妙的調(diào)節(jié)著機(jī)體的免疫反應(yīng)。

1.2細(xì)胞因子對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

每一種細(xì)胞因子都有特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用在人體器官，李沙等人使用IL-6基因敲除鼠制備不同免疫狀態(tài)動(dòng)物模型，結(jié)果顯示IL-6基因敲除鼠外周血IL-1β水平明顯低于正常組，而IL-1β是神經(jīng)免疫途徑與IL-6/IL-6R信號(hào)通路之間的橋梁連接，則提示IL-6/IL-6R信號(hào)通路與神經(jīng)系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)具有密切的關(guān)系，IL-6通過(guò)網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系能夠在CNS影響神經(jīng)細(xì)胞的分泌功能。另有研究表明IL-6與特異性受體IL-6R結(jié)合形成IL-6/IL-6R復(fù)合物，后者可被糖蛋白130（gp130）激活，從而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄激活因子，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)施旺細(xì)胞髓鞘的生成以及少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化與生長(zhǎng)，因此IL-6/IL-6R信號(hào)通路可作為細(xì)胞因子影響神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)典型信號(hào)通路。細(xì)胞因子的這種特有的信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)對(duì)于維持CNS和免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)具有重要意義，可以確保當(dāng)機(jī)體受到損傷刺激時(shí)將引起的紊亂及時(shí)的恢復(fù)到機(jī)體健康時(shí)的正常水平。

2.腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系

2.1腸道菌群影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的途徑

近年來(lái)許多學(xué)者對(duì)于胃腸道的菌群與神經(jīng)系統(tǒng)之間的信息交流提出了一個(gè)新的途徑名詞：腦腸軸，它主要由神經(jīng)內(nèi)分泌途徑、免疫、迷走神經(jīng)等構(gòu)成，研究表明腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)腦腸軸相互作用。周長(zhǎng)帥等人闡述到腸道菌群和腸道上皮細(xì)胞也可以合成神經(jīng)系統(tǒng)分泌的部分神經(jīng)遞質(zhì)，包括血清5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、谷氨酸鹽、乙酰膽堿等，這些神經(jīng)信號(hào)分子通過(guò)作用于迷走神經(jīng)上行纖維傳導(dǎo)通路影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。賈子瑞等人綜述到α-突觸核蛋白出現(xiàn)在早期PD患者的腸神經(jīng)系統(tǒng)中，出現(xiàn)的這種情況是由于腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致α-syn在腸神經(jīng)系統(tǒng)中集聚，之后沿迷走神經(jīng)上行纖維到達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)系統(tǒng)集聚而引起機(jī)體發(fā)病。通過(guò)以上闡述說(shuō)明腸道菌群可經(jīng)腦腸軸這一途徑作用于神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能，而且也與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。

2.2腸道菌群對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響

阿爾茨海默?。?Alzheimer's disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，與帕金森綜合征（PD）都是由于腸道菌群分泌異常物質(zhì)，并通過(guò)腦腸軸和血腦屏障進(jìn)入CNS導(dǎo)致其發(fā)生病變，進(jìn)而激活腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)免疫細(xì)胞（主要是小膠質(zhì)細(xì)胞）開始發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞（ Microglia，MG） 是一種免疫細(xì)胞，占腦實(shí)質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞的10%左右，國(guó)佳瑩等人的綜述講到小膠質(zhì)細(xì)胞有三種存在狀態(tài)，分別是靜息狀態(tài)M0和被活化后的動(dòng)態(tài)狀態(tài)M1和M2，當(dāng)CNS受到異常物質(zhì)刺激時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞由M0轉(zhuǎn)變?yōu)镸1和M2，在PD患者發(fā)病時(shí)期，由于CNS受到免疫原性物質(zhì)的過(guò)度刺激，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞先活化為M1型，又由于小膠質(zhì)細(xì)胞M1型具有免疫原性，促進(jìn)了IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等促炎因子的釋放，加之隨著釋放時(shí)間的積累，促炎因子也不斷積少成多，導(dǎo)致CNS的病理變化加重、神經(jīng)細(xì)胞受損加重，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。通過(guò)探討阿爾茨海默病患者的病理發(fā)展過(guò)程以及腦腸軸的作用機(jī)制，清晰的說(shuō)明了腸道菌群對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的影響，在此希望能幫助廣大學(xué)者更好的理解腸道菌群和與CNS之間的相互影響、相互作用。

3.腸道菌群與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系

人體腸道的許多優(yōu)勢(shì)菌群能夠激活腸道黏膜的免疫細(xì)胞分泌具有免疫活性的細(xì)胞因子，增加機(jī)體的免疫力和抗感染能力。韓桂華等探究了雙歧桿菌治療前后潰瘍性結(jié)腸炎患者機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)水平，主要包括TNF-α、IFN-γ、IL-6及IL-10，結(jié)果表明未經(jīng)使用雙歧桿菌治療前患者的血清中促炎因子TNF-α、IFN-γ、IL-6的含量明顯高于正常的人群，而抗炎因子IL-10的水平低于正常人群;經(jīng)過(guò)治療的患者血清中TNF-α、IFN-γ、IL-6的水平要低于治療前的水平，IL-10的水平高于治療前的水平。通過(guò)此試驗(yàn)可以有力的證明雙歧桿菌能夠影響機(jī)體細(xì)胞因子的表達(dá)水平，說(shuō)明人體腸道菌群可以影響機(jī)體合成并分泌部分細(xì)胞因子。研究表明腸道菌也可直接作用于淋巴細(xì)胞，影響其抗體和細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，T、B淋巴細(xì)胞是介導(dǎo)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞，腸道淋巴組織中T、B細(xì)胞經(jīng)過(guò)活化，釋放的細(xì)胞因子可結(jié)合病原微生物或者其代謝產(chǎn)物等具有免疫原性的物質(zhì)，進(jìn)行針對(duì)性、專一性的發(fā)揮特異性免疫應(yīng)答。

4.腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控

多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，研究表明MS的發(fā)病與腸道菌群的紊亂有關(guān)， MS患者的腸道菌群中梭狀芽孢菌屬、擬桿菌屬的數(shù)量明顯降低，而變形菌屬和假單胞菌屬的數(shù)量較高。最近的研究表明紊亂的菌群通過(guò)調(diào)節(jié)免疫因子參與MS的發(fā)病，在MS患者的發(fā)病初期和高峰期，紊亂的腸道菌群和其代謝產(chǎn)物刺激免疫細(xì)胞釋放的促炎因子如IL-6、IL-8等經(jīng)體液和血液循環(huán)途徑透過(guò)血腦屏障到達(dá)腦實(shí)質(zhì)作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活為M1型分泌IL-1β等促炎因子作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以此途徑惡性循環(huán)導(dǎo)致患者病變加重;當(dāng)MS患者處于慢性恢復(fù)期時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞則被激活為M2型，主要分泌IL-4、IL-10等抗炎因子，對(duì)其產(chǎn)生的損傷進(jìn)行修復(fù)，消除髓鞘的病理變化，誘導(dǎo)其再生。從腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)參與MS患者、PD患者、AD患者的病理?yè)p傷與修復(fù)過(guò)程中可以得出：機(jī)體的部分免疫應(yīng)答反應(yīng)的確可以受中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群的雙重調(diào)控。

5.總結(jié)

綜上所述，腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)都能夠調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答能力，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥損傷和疾病時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群可通過(guò)腦腸軸等途徑相互呼應(yīng)，兩者之間先進(jìn)行相互作用，之后再作用于免疫系統(tǒng)清除促炎因子、促進(jìn)損傷修復(fù)、恢復(fù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)。但是人體腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系遠(yuǎn)不止以上所述，將來(lái)需更多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)探討兩者與免疫系統(tǒng)之間的相互關(guān)系以及相互影響。

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作者簡(jiǎn)介：

1.楊俊、200003、男、漢、甘肅省西和縣、本科、蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院、甘肅省蘭州市城關(guān)區(qū)、730030

1.張玉波、199902、男、苗、貴州省遵義市、本科、蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院、甘肅省蘭州市城關(guān)區(qū)、730030

田冬辰、199812、男、漢、天津市寶坻區(qū)、本科、蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院、甘肅省蘭州市城關(guān)區(qū)、730030

王乖芳、199804、女、漢、甘肅省禮縣、本科、蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院、甘肅省蘭州市城關(guān)區(qū)、730030

裴雄、 199808 、男、漢、河南省淅川縣、本科、蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院、甘肅省蘭州市城關(guān)區(qū)、730030

通訊作者：蔡彥宏， 198806，男，漢族，甘肅省西和縣、本科、 甘肅省西和縣人民醫(yī)院 、主治醫(yī)師、甘肅省蘭州市城關(guān)區(qū)、730030