周 彤，姚子昂，胡帥航，李靚蕾，樊柄杰，侯 煒

（中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種由EB病毒感染、遺傳及不良生活方式等因素誘發(fā)，發(fā)生于鼻咽腔頂部和側壁的常見惡性腫瘤[1]。世界衛(wèi)生組織以組織學為分型依據(jù)將鼻咽癌分為3種亞型：角質(zhì)化鱗狀細胞癌、分化型非角化癌、未分化型非角化癌[2]。其中未分化型非角化癌是鼻咽癌最常見的病理類型[3]。鼻咽癌的流行病學分布極具地理特征。相較于其他幾個洲而言，在亞洲地區(qū)更為多見，而在亞洲新發(fā)病例數(shù)較多的國家中又以中國為首[4]，例如在中國廣東部分地區(qū)鼻咽癌發(fā)病率超過20/100 000[5]。早期鼻咽癌通過放療即可達到根治的效果[6-7]，但鼻咽癌起病隱匿，發(fā)現(xiàn)多是晚期，其侵襲性強的特點使其容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[8]。因此目前鼻咽癌治療的重點、難點在于如何遏制復發(fā)轉(zhuǎn)移，或是盡量延長轉(zhuǎn)移患者的緩解期，并達到減少放化療毒副作用，提高患者生存質(zhì)量的效果。以整體觀念為依托建立起來的中醫(yī)維持治療理論，應用“扶正祛邪，固本培元”的論治觀，踐行“帶瘤生存”的治療理念，在穩(wěn)定瘤體、延緩腫瘤進展和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著不可替代的作用[9-10]。

侯煒教授，博士生導師，從事中西醫(yī)結合腫瘤臨床與研究近三十年，擅長頭頸部腫瘤、肺癌等常見腫瘤及骨、腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。侯煒教授臨證用藥效力頗優(yōu)，學驗頗豐，筆者有幸侍診其側，故冀與侯煒教授電子病歷系統(tǒng)建立對接梳理病案，基于中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)（V2.5）挖掘侯煒教授治療鼻咽癌的遣方核心思想，薈萃組方規(guī)律之精髓，為臨床應用提供理論依據(jù)，展現(xiàn)其治療鼻咽癌的特色。

1 資料與方法

1.1 處方來源 本研究與中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）建立對接，調(diào)取2015年1月至2019年12月期間侯煒教授門診患者的電子病歷及處方。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《耳鼻咽喉頭頸外科學》[11]中鼻咽癌的相關診斷標準：患者出現(xiàn)不明原因的回縮涕中帶血，單側鼻塞、耳鳴、耳閉塞感、聽力下降、頭痛、復視或頸上伸部淋巴結腫大等癥狀，經(jīng)鼻咽鏡或內(nèi)鏡檢查，并行鼻咽部活檢確診。

1.3 療效判定標準 參照《腫瘤中醫(yī)診療指南》（ZYYXH/T 136-2008）擬定。顯效：頸部腫塊消失，患者頭痛、鼻塞、鼻出血、吞咽困難等臨床癥狀消失，口腔黏膜炎癥、口干燥癥等并發(fā)癥消失，進行檢查2次以上未有復發(fā)；有效：經(jīng)3個療程用藥后頸部腫塊縮小或者未見增大，頭痛、鼻塞、鼻出血、吞咽困難等臨床癥狀改善，口腔黏膜炎癥、口干燥癥等并發(fā)癥改善；無效：癌腫出現(xiàn)增大跡象，向鄰近組織加速擴展或者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，臨床癥狀及并發(fā)癥無明顯改善[12-13]。

1.4 納入標準 符合鼻咽癌診斷標準的患者；中醫(yī)、西醫(yī)診斷明確，病史、癥狀、證型、方藥及用法用量完整的患者；術后、放療、化療、靶向或免疫方式治療后單純采用長期中醫(yī)藥維持治療者；經(jīng)療效判定標準篩選后治療顯效和有效的患者。

1.5 排除標準 與納入標準不相符合的患者；病歷資料缺失的患者；合并有心、腦、肝、腎等系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥的患者。

1.6 分析軟件 采用中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)TCMISS(V2.5)”對所得數(shù)據(jù)進行分析處理。

1.7 中藥及證候命名規(guī)范 具體中藥名稱錄入規(guī)范參照《中華人民共和國藥典》（一部）[14]進行預處理。對于藥典中收錄的藥物，嚴格按照標準規(guī)范名稱，如“藿香”命名為“廣藿香”，將“焦三仙”拆解為山楂、神曲、麥芽。對于炮制方法不同的藥物統(tǒng)一命名，防止因頻數(shù)降低影響藥物關聯(lián)度。

1.8 處方的錄入與核對 由納入、排除標準篩選后的病歷按患者ID（一號對應一人）進行匯總排序，篩選后數(shù)據(jù)由經(jīng)過專業(yè)培訓的研究人員錄入至“中醫(yī)傳承輔助平臺”，錄入數(shù)據(jù)具體內(nèi)容包括：姓名、性別、年齡、就診次數(shù)、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、方藥組成、藥物劑量。考慮錄入過程中可能出現(xiàn)人為失誤，在完成錄入后，由雙人負責數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準確性。

1.9 數(shù)據(jù)處理

1.9.1 基本信息分析 點擊中醫(yī)傳承輔助平臺中“統(tǒng)計報表”系統(tǒng)，輸入中醫(yī)病名以提取鼻咽癌病案數(shù)據(jù)，進入“基本信息統(tǒng)計”，分析藥物頻數(shù)、歸經(jīng)、四氣、五味，導出至EXCEL。

1.9.2 方劑“組方規(guī)律”及新方分析 點擊中醫(yī)傳承輔助平臺中“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)，輸入中醫(yī)病名以提取鼻咽癌病案數(shù)據(jù)，進入“組方規(guī)律”界面，根據(jù)侯煒教授用藥組方特點嘗試上調(diào)支持度和置信度，設置支持度個數(shù)為152（占總體數(shù)據(jù)的70%），置信度為0.9，以探索藥物組成的共性，挖掘鼻咽癌處方的核心藥物群落及隨癥加減規(guī)律，使結果在高關聯(lián)性的基礎要求上保持客觀度與準確度?；跀?shù)據(jù)預讀及經(jīng)驗判斷，新方分析設置相關度為8，懲罰度為2，即分析前1～7味的藥物之間的相關性，至少有2個藥物同時出現(xiàn)，采用RESULT 2進行數(shù)據(jù)挖掘。

2 結 果

2.1 用藥頻數(shù) 篩選出符合標準的方劑218首，通過對侯煒教授治療鼻咽癌的用藥數(shù)據(jù)進行分析，共統(tǒng)計藥物112味，單味用藥頻數(shù)在50次以上的藥物17味，使用頻數(shù)排序前10的藥物依次為白花蛇舌草、甘草、牛蒡子、苦地丁、半枝蓮、北沙參、天花粉、麥冬、敗醬草、玉竹。其中超過90%的方劑使用了白花蛇舌草與甘草。（見圖1）

圖1 藥物使用情況直方圖

2.2 藥物性味歸經(jīng) 侯煒教授在治療鼻咽癌時寒性藥物使用頻數(shù)最多，達2 092次，而溫、熱性藥物使用頻數(shù)之和為473次，故總體來說藥性偏寒、涼，藥味偏甘、苦。在歸經(jīng)方面，除手少陽三焦經(jīng)外十一條經(jīng)脈均有覆蓋，而歸屬肺、胃經(jīng)藥物的使用頻數(shù)明顯高于其他經(jīng)脈。綜合藥物性味分析，由此可見清透肺經(jīng)、胃經(jīng)之熱是侯煒教授治療鼻咽癌的核心治療思路。（見圖2～4）

圖2 藥物四氣統(tǒng)計圖

圖3 藥物五味統(tǒng)計圖

圖4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計圖

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 支持度代表單味藥物組合在所有方劑中所占的比例，置信度（A〉-B）代表當藥物A出現(xiàn)時，藥物B出現(xiàn)的概率，置信度越接近1，代表藥物B出現(xiàn)的概率越大。設置置信度為0.9，得到藥物關聯(lián)規(guī)則分析結果，置信度前20位見表1。設置支持度個數(shù)為152，共有13條藥物組合見圖5。核心關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示見圖6。

表1 關聯(lián)規(guī)則分布表

圖5 高頻藥物組合圖

圖6 核心關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示圖

2.4 基于無監(jiān)督層次聚類算法的新方組方規(guī)律分析 結合經(jīng)驗判斷，嘗試設置不同參數(shù)對數(shù)據(jù)進行聚類分析，將相關度設置為8，懲罰度設置為2，通過復雜熵聚類得出6對核心組合（見表2）?；跓o監(jiān)督的熵層次分類法，得到候選新處方6首（見表3）。新方分析網(wǎng)絡化展示見圖7。

表2 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

表3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新方組合

圖7 新方分析網(wǎng)絡化展示

3 討 論

3.1 侯煒教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌思路 侯煒教授在治療鼻咽癌時以“正氣虛則成巖”為臨證心悟，以“臟腑辨證”為理論依據(jù)，將維持治療階段鼻咽癌的病機歸納為“陰虧毒蘊”?！瓣幪潯奔礌I陰虧虛，營陰耗損則脈道不利血絡干涸，古文有云：“流水不腐，戶樞不蠹”，反之若營陰干涸機體失養(yǎng)，則易招致邪氣留滯頏顙，導致鼻咽癌的發(fā)生。侯煒教授以為，鼻咽癌的發(fā)病究其根本是癌毒打破了“陰平陽秘”的陰陽動態(tài)平衡法則。癌毒具有毒勢鴟張、侵襲力強、易傷陰耗氣等陽性特征，而維持治療階段的患者素有營陰虧耗，放療期間火毒加重氣陰灼傷，陰虧醞釀癌毒生成，癌毒加重營陰損耗，久而久之形成“陰血蘊毒，毒傷陰血”的維持階段病機演變規(guī)律。結合臟腑辨證理論，患者在接受手術或放化療治療后氣血急劇耗傷，維持治療補益以肺胃營陰為要為先，因此侯煒教授在維持治療鼻咽癌時謹遵“益氣養(yǎng)陰以求其本，清熱化痰散瘀兼顧其標”的治療思路。扶正固虛當以滋補營陰，健脾益氣為先，祛邪安正則以清熱解毒、祛瘀化痰、攻毒散結為主，首辨虛實，詳辨兼證，注重與鼻咽癌不同治療階段下的病機更迭規(guī)律相結合，效專力宏，屢起沉疴。

3.2 基于中醫(yī)傳承輔助平臺的用藥規(guī)律分析 本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺對侯煒教授維持治療鼻咽癌的用藥頻數(shù)進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草的應用頻數(shù)最多。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，歸心、肺、肝、大腸經(jīng)，清熱解毒，活血止痛，是侯煒教授治療多種腫瘤疾患的基礎藥物，用量多在15 g左右，常與半枝蓮配伍使用，抗癌解毒效力甚佳。白花蛇舌草治療鼻咽癌的作用機制及細胞生物學行為也是如今藥理學研究的熱點之一。體外研究證實，白花蛇舌草注射液對鼻咽癌CNE-2細胞具有明顯的體外增殖抑制作用[15]。LASP1參與白花蛇舌草水提物對鼻咽癌細胞放療增敏的作用，射線和白花蛇舌草水提物聯(lián)合處理可顯著增加LASP1的表達水平[16]。

將用藥頻數(shù)在50次以上的藥物按功效進行分類后，大致可歸為益氣養(yǎng)陰及清熱解毒兩類，藥物歸經(jīng)以肺、胃經(jīng)為多，藥性多屬寒涼，反映了侯煒教授對鼻咽癌患者維持治療階段的病機辨證思考。侯煒教授認為，維持階段的患者接受過手術或放化療的治療手段，以放療為例，射線本為酷熱大毒之邪，機體被輻射之熱邪灼傷，造成熱毒之邪過盛，耗傷營陰，損傷津液，同時也會損害脾胃運化功能，氣血生化乏源，造成氣陰兩虛之證[17]，患者因此出現(xiàn)黏膜充血、口干、咽痛等多重陰傷反應。故臨床針對肺胃陰傷較重者，侯煒教授往往選用北沙參、天花粉、麥冬滋養(yǎng)肺胃陰液；陰傷較重腎陰不濟者，多選用女貞子、墨旱蓮、生地黃；納呆便溏等脾胃氣虛明顯者，配伍黃芪、茯苓、太子參。結合鼻咽癌發(fā)生部位，鼻咽癌發(fā)于高位，風熱火毒易襲陽位，因此侯煒教授常選用可清解上焦熱毒之品，如金銀花、連翹、蒲公英、野菊花等，此類藥物還有抑菌作用，可減輕放療后的細菌感染及局部黏膜損傷[18]。若患者鼻塞不聞香臭，或鼻流濁涕，還常配伍辛夷、蒼耳子、辛夷花等宣通鼻竅。

基于關聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析可發(fā)現(xiàn)，侯煒教授常以白花蛇舌草、牛蒡子、苦地丁這三味藥物組成藥對聯(lián)合使用，三者均是經(jīng)藥理學證實具有良好的抗癌作用的中藥。朱恒舟等[19]通過網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草有效成分槲皮素、熊果酸可能通過p53信號通路作用于RRM2、TP53I3、p53，誘導細胞周期阻滯，促進腫瘤細胞凋亡。黃棟棟等[20]發(fā)現(xiàn)牛蒡子中重要活性成分牛蒡子苷元可誘導鼻咽癌細胞凋亡，降低PI3K/AKT/XIAP相關分子水平可能是其促進細胞凋亡的機制。

無監(jiān)督層次熵聚類分析，挖掘出侯煒教授維持治療鼻咽癌的6首新方。結合侯煒教授實際臨床思維及用藥經(jīng)驗分析，新方2、3宗“益氣養(yǎng)陰以求其本”的治療思路，均有補益脾胃氣陰之效。兩者的不同之處在于，新方2以“營陰虧耗”立法，由沙參麥冬湯加減化裁而來，北沙參、麥冬滋養(yǎng)肺胃之陰，玉竹生津解渴，而新方3易北沙參、天冬、玉竹為茯苓、白術，在補益脾胃之氣方面效力更優(yōu)?！毒霸廊珪酚性疲骸捌⑽覆蛔慵疤撊跏д{(diào)之人，多有積聚之病。”“夫人之多痰，皆由中虛使然?！本S持治療階段的患者脾胃虛弱，氣血生化乏源，有形之邪更易趁虛而入，導致實邪留積，痰濁內(nèi)生，故益氣健脾為培本大法。新方4由浙貝母、杏仁、制天南星、紫蘇子、瓜蔞構成，此方重在清化痰濁，與清氣化痰丸的方藥組成有類似之處。《丹溪心法》提及：“人身上、中、下有塊者多是痰，痰之為物，隨氣升降，無處不到?！泵鞔悓嵐Α锻饪普凇酚性疲骸笆s者……郁火所凝，隧痰失道停結而成?！闭阖惸概c瓜蔞，性味偏苦、寒，功擅清熱化痰散結，紫蘇子、杏仁可降氣止咳平喘，天南星燥濕化痰，散結消腫，諸藥合用于清化之中佐以降氣理肺之品，使熱清火降，氣順痰消。新方5以醒脾開胃，芳香辟穢的藥物為主?，F(xiàn)代藥理學[21]研究證實，芳香類中藥所含有的揮發(fā)油成分在緩解癌痛、減輕放化療消化道反應和口腔反應方面有良好的功效。

施今墨有言曰：“古為今用，要能用；洋為中用，要好用?！焙顭樈淌趯τ谖麽t(yī)常用的鼻咽癌診治方案始終采取去蕪存菁，兼收并蓄的態(tài)度。同時關注患者化療后飲食、睡眠、二便情況，最大程度上兼顧患者的生存質(zhì)量及用藥體驗。因放化療導致食欲不佳者，常用焦山楂、焦神曲、焦麥芽的藥物組合顧護脾胃，因局部放療損傷氣陰，出現(xiàn)口干、皮膚脫屑癥狀者，多運用石斛、麥冬等藥物養(yǎng)陰生津。在中醫(yī)傳承輔助平臺的支持下，侯煒教授治療鼻咽癌的用藥經(jīng)驗得以進行真實客觀的梳理，由于本研究調(diào)取5年內(nèi)侯煒教授門診病歷，方劑為218首，數(shù)量上存在一定限制，今后有待對侯煒教授經(jīng)驗用藥進一步總結和補充。