影響血小板輸注效果的因素分析

趙振軍，葛占洲，徐少帥，趙冬青，張展，孟瑞花

(河南省濮陽市中醫(yī)醫(yī)院 a.輸血科；b.骨科，河南 濮陽 457001)

血小板輸注是治療和預(yù)防各種原因致血小板減少或血小板功能異常性疾病出血的一種常規(guī)手段。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高及輸血醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床上血小板的使用呈明顯增長的趨勢，普遍應(yīng)用于腫瘤、血液疾病、創(chuàng)傷手術(shù)等的治療。然而在臨床血小板輸注治療過程中常常發(fā)生血小板輸注無效(platelet transfusion refractoriness，PTR)，從而不能達(dá)到預(yù)防或治療出血的目的。本文作者回顧性分析河南省濮陽市中醫(yī)醫(yī)院近2 a來臨床輸注血小板的630例病例，分析影響血小板輸注效果的影響因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年11月至2020年11月在河南省濮陽市中醫(yī)醫(yī)院輸注血小板的630例病例進(jìn)行回顧性分析，男330例，女300例，年齡16～84歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：輸注后24 h內(nèi)進(jìn)行復(fù)查血常規(guī)，病歷資料完整。若同一患者多次輸注血小板，只統(tǒng)計最后一次輸注血小板的數(shù)據(jù)，且只統(tǒng)計血小板隨機(jī)輸注的病例，所有血小板均按照ABO血型同型輸注原則進(jìn)行輸注。有血小板配型輸注的，統(tǒng)計配型之前最后一次的輸注信息。

1.2 血液來源所有血小板均為機(jī)器單采血小板，均來自濮陽市中心血站，血小板計數(shù)≥2.5×1011/治療量，總?cè)萘?50～300 mL。

1.3 數(shù)據(jù)收集收集患者的性別、年齡、輸注前血小板計數(shù)、輸注后20～24 h血小板計數(shù)、診斷、相關(guān)檢查、用藥情況等病歷資料。

1.4 儀器和試劑血常規(guī)檢測采用Sysmex XT-4000i血細(xì)胞分析儀及配套試劑及校準(zhǔn)品。血小板抗體檢測采用長春博德生物技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的血小板抗體檢測試劑盒。

1.5 計算公式輸注后血小板計數(shù)增高指數(shù)(corrected count increment，CCI)計算方式如下：

I=(A1-A2)S/A3，
S=0.006 1L+0.012 8M-0.015 29。

其中I為輸注后血小板計數(shù)增高指數(shù)，A1為輸后血小板計數(shù)，A2為輸前血小板計數(shù)，A3為輸入血小板總數(shù)，S為體表面積(m2)，L為身高(cm)，M為體質(zhì)量(kg)。血小板輸注效果參照英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會發(fā)布的血小板輸注指南，輸注后24 h CCI<4.5判斷為輸注無效，≥4.5判斷為輸注有效[1]。

1.6 觀察指標(biāo)通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，選擇血小板抗體、脾大、感染、發(fā)熱、輸注次數(shù)、活動性出血、肝素、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)共8項(xiàng)因素進(jìn)行統(tǒng)計分析。感染指患者存在明顯的感染體征，至少有1項(xiàng)細(xì)菌培養(yǎng)陽性，或有關(guān)病毒檢查陽性或胸部X片證實(shí)感染。發(fā)熱指輸注血小板前后24 h內(nèi)或輸注過程中體溫≥38 ℃?；顒有猿鲅侵竸?chuàng)面有血性滲出或血性引流液或術(shù)后CT檢測腹腔有積血。肝素包括普通肝素和低分子肝素。

2 結(jié)果

2.1 血小板輸注效果630例血小板輸注病例中輸注有效為478例，輸注無效為152例。輸注總無效率為24.1%。

2.2 影響血小板輸注效果的單因素分析將患者性別、年齡、體質(zhì)量、血小板抗體、脾大、感染、發(fā)熱、輸注次數(shù)、活動性出血、肝素、DIC共11項(xiàng)因素與血小板輸注效果間進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示血小板抗體陽性、脾大、嚴(yán)重感染、發(fā)熱、輸注次數(shù)、活動性出血、DIC均影響血小板的輸注效果(P<0.05)，性別、年齡、體質(zhì)量、應(yīng)用肝素對血小板輸注效果的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響血小板輸注效果的單因素分析

2.3 多因素二元logistic回歸分析影響血小板輸注效果的因素將上述具有統(tǒng)計學(xué)差異的因素納入多因素二元logistic回歸分析，在統(tǒng)計分析時，因變量和自變量均采用二分類進(jìn)行統(tǒng)計，“否或無”賦值為1，“是或有”賦值為2，統(tǒng)計結(jié)果顯示血小板抗體陽性、脾大、感染、發(fā)熱、活動性出血、DIC為血小板輸注無效的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，血小板輸注次數(shù)無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 多因素二元logistic回歸分析影響血小板輸注效果的影響因素

2.4 血小板抗體陽性率與血小板輸注次數(shù)的關(guān)系將病例分成血小板輸注次數(shù)<3次、≥3次兩組進(jìn)行血小板抗體陽性與血小板輸注次數(shù)關(guān)系分析，結(jié)果顯示血小板輸注次數(shù)越多，血小板抗體陽性率就越高(P<0.05)，見表3。

表3 血小板抗體陽性率與血小板輸注次數(shù)的關(guān)系對比表[n(%)]

3 討論

血小板輸注是臨床解決因血小板數(shù)量減少或血小板功能缺陷而引起的出血性疾病的治療和預(yù)防的重要手段，對血小板輸注無效影響因素的研究，國內(nèi)對免疫因素引起的血小板輸注無效有較多的報道，而對非免疫因素引起的血小板輸注無效研究不足，本研究通過對影響血小板輸注的各因素進(jìn)行單因素分析及多因素二元logistic分析，結(jié)果顯示在引起血小板輸注無效的各因素中非免疫因素占74.3%，占據(jù)了主導(dǎo)地位，主要因素有脾大、感染、發(fā)熱、活動性出血、DIC。

在血小板輸注無效的非免疫因素中，脾大是常見因素之一。脾不僅是重要的免疫器官，還是供血、貯存、濾過血液的重要器官，正常人產(chǎn)生或輸入的血小板1/3要滯留在脾，脾大時滯留的血小板會更多，多數(shù)脾大患者會伴有脾亢，脾亢時脾破壞血小板數(shù)增加，進(jìn)一步使血小板計數(shù)減少。對于脾大引起的血小板減少的患者，切脾是提升血小板計數(shù)的一種有效途徑[2]。

血小板不僅在血栓和止血方面發(fā)揮作用，它還是一種重要的炎癥細(xì)胞[3]。它在機(jī)體受細(xì)菌或病毒感染時提供防御細(xì)胞功能[4-5]。血小板參與炎癥反應(yīng)不僅可通過血小板自身結(jié)構(gòu)、分泌的因子及基本受體，也可通過與其他炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞相互作用參與感染免疫反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體嚴(yán)重感染時血小板大量消耗從而引起血小板計數(shù)減低或血小板輸注無效。

患者發(fā)熱有兩種情況，一種是感染引起的發(fā)熱，另一種是非感染性發(fā)熱，包括腫瘤引起的發(fā)熱和輸血引起的發(fā)熱反應(yīng)等。張麗清等[6]報道，血液腫瘤患者輸注血小板<24 h體溫升高，中、高度發(fā)熱患者血小板輸注效果差于低熱或體溫正常患者，輸注前后發(fā)熱是引起血小板輸注無效的因素之一。

存在活動性出血的患者輸注血小板后，血小板會在出血處滯留于血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成血栓，以達(dá)到止血的目的，在此過程中要大量消耗血小板，最終表現(xiàn)為血小板輸注無效。

近2 a中有3例肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，均為術(shù)后應(yīng)用肝素發(fā)生血小板進(jìn)行性降低，血小板輸注無效，最后經(jīng)會診確診。HIT是血小板4因子(PF4)與肝素分子1∶1結(jié)合形成PF4-肝素復(fù)合物(PF4-H)后發(fā)生構(gòu)象改變，刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答，釋放抗PF4-H抗體(即HIT抗體)，IgG型HIT抗體與PF4-H結(jié)合形成大分子復(fù)合物IgG-PF4-H，當(dāng)其血漿水平顯著升高時，能大量結(jié)合在血小板表面特異性IgG抗體的受體(FcγRIIa)上，引起血小板持續(xù)活化形成微血栓，消耗血小板，引起血小板降低[7-8]。然而在本研究中應(yīng)用單因素分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用肝素并不是影響血小板輸注效果的顯著因素(P>0.05)，說明肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥屬于個別現(xiàn)象，不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但其能引起患者血栓性疾病，屬于血小板輸注的禁忌證，所以仍然需要引起注意。

微血栓是DIC的基本病理變化，在微血栓形成的過程中大量消耗凝血因子和血小板，導(dǎo)致血小板輸注無效。

免疫因素也是血小板輸注無效的常見因素[9]。血小板表面含有HLA-I類抗原、血小板特異性抗原(HPA)。目前血小板輸注的策略主要采取隨機(jī)輸注的方式，受血者和供血者血小板抗原不合輸注后免疫機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)血小板抗體(HLA、HPA抗體)，當(dāng)再次輸注含對應(yīng)抗原的血小板后遭到血小板抗體的破壞，從而表現(xiàn)為血小板輸注無效。且隨著輸注次數(shù)的增加產(chǎn)生血小板抗體的概率隨之增加(表3，P<0.05)，然而在表2中對血小板輸注無效的各因素進(jìn)行二元logistic回歸分析中卻顯示輸注次數(shù)與血小板輸注效果無顯著相關(guān)性(P>0.05)，這可能與抽樣樣本量不足夠大有關(guān)，另外多次輸注血小板本身并不是血小板輸注無效的獨(dú)立危險因素，它只是會引起機(jī)體產(chǎn)生血小板抗體的概率增加，而血小板抗體陽性是血小板輸注無效的獨(dú)立危險因素，所以血小板多次輸注是血小板輸注無效的間接影響因素。針對血小板抗體(HLA、HPA抗體)陽性的患者進(jìn)行血小板配型，選擇對配型相合的血小板輸注可以明顯提高血小板輸注有效率[10-13]。有研究認(rèn)為輸注去白細(xì)胞的血小板可以減少血小板抗體陽性率，從而提高血小板輸注效果[14]。

除以上影響血小板輸注效果的因素外，據(jù)報道還有兩性霉素B等抗生素[15]以及其他影響血小板輸注效果的因素，但在本研究中無相關(guān)數(shù)據(jù)，所以未做統(tǒng)計。

影響血小板輸注效果的因素眾多，且隨著輸注次數(shù)的增加，血小板抗體產(chǎn)生的概率升高(表3)，在工作中常常由于血小板資源緊張，很難找到配型相合的血小板。所以在臨床上可以嘗試通過控制感染、止血、加強(qiáng)血液保護(hù)、應(yīng)用艾曲波帕[16]等升血小板藥物的途徑來提高血小板計數(shù)。對于血小板預(yù)防性輸注要嚴(yán)格評估，盡可能減少不必要的輸注。據(jù)一些文獻(xiàn)報道，血小板即使低于6×109L-1，出血也并不增加[17]。對于存在血小板破壞增加的危險因素，AABB技術(shù)手冊(18版)[18]關(guān)于血小板預(yù)防性輸注閾值的建議為：所有患者輸注閾值為10×109L-1；患者病情穩(wěn)定無出血，輸注閾值為5×109L-1；有發(fā)熱或最近出血患者輸注閾值為10×109L-1；肝素抗凝或有組織破損可能出血患者的輸注閾值為20×109L-1。

本研究中明確了影響血小板輸注的各種因素，但是由于本研究是基于一家醫(yī)院短時間內(nèi)的病例進(jìn)行的統(tǒng)計分析，抽樣樣本受限于病種等因素的影響，部分?jǐn)?shù)據(jù)可能會有偏倚，具有一定的局限性，有待進(jìn)一步聯(lián)合多中心合作研究。