巨噬細(xì)胞對(duì)鐵代謝的調(diào)控作用*

姜 輝，李美琦，胡佳楠，朱 俐，駱倩倩

(南通大學(xué)特種醫(yī)學(xué)研究院低氧生物醫(yī)學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)室，南通 226019)

1 鐵代謝簡(jiǎn)介

鐵是機(jī)體中廣泛存在的一種金屬，在細(xì)胞中參與多種基本生理過(guò)程，包括DNA 合成、細(xì)胞代謝和呼吸，細(xì)胞增殖分化和死亡[1-2]。鐵還是血紅蛋白(hemoglobin,HGB)的主要成分，對(duì)于機(jī)體氧氣運(yùn)輸必不可少。作為一種具有氧化還原活性的金屬，鐵在人體中有兩種存在形式(二價(jià)和三價(jià))。鐵價(jià)態(tài)的不同決定了其特性功能和毒性。機(jī)體內(nèi)的鐵通常是以無(wú)毒的三價(jià)鐵(Fe3+)狀態(tài)在細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)或轉(zhuǎn)運(yùn)；而二價(jià)鐵(Fe2+)存在于HGB 和許多酶的活性復(fù)合物中，會(huì)通過(guò)Fenton 產(chǎn)生活性自由基引起細(xì)胞毒性。機(jī)體的鐵代謝受到多種機(jī)制的嚴(yán)密調(diào)節(jié)，以維持系統(tǒng)和細(xì)胞鐵水平的穩(wěn)態(tài)。這些鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制在不同哺乳動(dòng)物物種間非常保守，巨噬細(xì)胞在維持鐵的利用度及防止鐵誘導(dǎo)的毒性中起著關(guān)鍵性作用。不同組織部位的巨噬細(xì)胞通過(guò)與其他細(xì)胞(包括組織巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、紅細(xì)胞和十二指腸上皮細(xì)胞)或微環(huán)境相互作用發(fā)揮其調(diào)節(jié)功能。機(jī)體中參與鐵回收再利用的組織巨噬細(xì)胞包括脾臟紅髓巨噬細(xì)胞(red pulp macrophages,RPMs)，骨髓中央巨噬細(xì)胞(central nurse macrophages in bone marrow,BMCMs)和肝臟枯否細(xì)胞(Kupffer cells,KCs)。這些巨噬細(xì)胞回收了體內(nèi)90%～95%的鐵以保障紅細(xì)胞生成對(duì)鐵的需求。在長(zhǎng)期的生物進(jìn)化過(guò)程中，噬紅血球巨噬細(xì)胞(直接接觸非血紅素鐵)發(fā)展并形成了保護(hù)自身免受鐵毒性的機(jī)制。在失血、月經(jīng)出血或妊娠的情況下，機(jī)體可通過(guò)增加腸道鐵吸收來(lái)滿足較高的鐵需求。腸道巨噬細(xì)胞可暫時(shí)儲(chǔ)存鐵，但巨噬細(xì)胞在小腸鐵調(diào)節(jié)過(guò)程中的作用尚不清楚[3]。目前已知脊椎動(dòng)物沒有活躍的鐵分泌機(jī)制，主要是通過(guò)腸細(xì)胞脫落丟失鐵。

2 巨噬細(xì)胞鐵代謝

巨噬細(xì)胞通過(guò)控制細(xì)胞鐵攝入及輸出調(diào)節(jié)機(jī)體鐵代謝。巨噬細(xì)胞可以通過(guò)不同機(jī)制吸收不同形式的鐵，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Tf)結(jié)合鐵，HGB 結(jié)合鐵、游離鐵以及血紅素鐵。巨噬細(xì)胞非血紅素鐵的攝取機(jī)制包括：吞噬衰老的紅細(xì)胞從中分離血紅素鐵；通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor,TfR)攝入Tf 結(jié)合鐵；通過(guò)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(divalent metal transporter 1,DMT1)或鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ZIP14(zinc transporter ZRT/IRT-like protein 14,ZIP14/SLC39A14)攝入非Tf 結(jié)合鐵(non-transferrin bound iron,NTBI)；通過(guò)天然抗性相關(guān)的巨噬細(xì)胞蛋白1(natural-resistanceassociated macrophage protein 1,NRAMP1/SLC11A1)和DMT1 攝入非血紅素鐵[4]。NRAMP1 是一種在細(xì)胞膜上表達(dá)的二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體，一般在晚期吞噬小體中表達(dá)，介導(dǎo)噬紅細(xì)胞后的鐵循環(huán)再利用。巨噬細(xì)胞攝取血紅素鐵的方式有：通過(guò)膜上表面抗原分化簇91受體(cluster of differentiation 4 receptors,CD91)又稱LDL 受體相關(guān)蛋白1(low density lipoprotein receptorrelated protein,LRP1)攝入血紅素結(jié)合蛋白復(fù)合物(hemopexin,Hpx)；通過(guò)膜上CD163 受體(清道夫受體富含半胱氨酸的SRCR 超家族)攝入HGB 結(jié)合鐵-觸珠蛋白(haptoglobin,Hp)的復(fù)合體。其他血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白還包括血紅素載體蛋白1(heme carrier protein 1,HCP1)和貓白血病病毒C 組細(xì)胞受體1(feline leukemia virus C group cell receptor 1,FLVCR1)。HCP1 是最早被發(fā)現(xiàn)的血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，還是質(zhì)子耦聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(proton coupled folate transporter,PCFT/SLC46A1)。HCP1 在巨噬細(xì)胞中表達(dá)豐富且與HGB-Hp 復(fù)合物有共定位，表明HCP1 在血紅素和葉酸的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中具有雙重作用。FLVCR1 與細(xì)胞溶質(zhì)中血紅素輸出有關(guān)，可防止細(xì)胞內(nèi)血紅素超負(fù)荷。此外，血紅素反應(yīng)基因1(heme responsive gene 1,HRG1/SLC48A1)能夠?qū)⒀t素從噬紅細(xì)胞后的吞噬溶酶體中轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái)。在巨噬細(xì)胞中HRG1 與NRAMP1 均大量表達(dá)于吞噬溶酶體膜上[3,5-6]。

機(jī)體內(nèi)過(guò)量的鐵主要存儲(chǔ)在肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的鐵蛋白(ferritin,Ft)中，F(xiàn)t 以多聚球體形式存在，最多可填充4 500 個(gè)鐵原子。Ft 由兩個(gè)不同的亞基組成：重鏈(Ft heavy chain,FtH)和輕鏈(Ft light chain,FtL)。FtH 具有鐵氧化酶活性，可將胞質(zhì)中Fe2+氧化成Fe3+再儲(chǔ)存到Ft 球體的空腔處。Ft 不僅存在于細(xì)胞內(nèi)，也存在于血漿中。目前有兩種Ft 受體可介導(dǎo)Ft 結(jié)合鐵的吸收：FtH 受體T 細(xì)胞免疫球蛋白黏液域2,FtL 受體和清道夫受體5(scavenger receptor-A5,Scara5)[7]。鐵被巨噬細(xì)胞吸收后可通過(guò)不同的機(jī)制釋放。Fe2+可以被轉(zhuǎn)運(yùn)至外周循環(huán)系統(tǒng)，或在細(xì)胞胞質(zhì)中被存儲(chǔ)或轉(zhuǎn)移利用。細(xì)胞溶質(zhì)中的游離鐵成為不穩(wěn)定鐵池(labileiron pool,LIP)的一部分，當(dāng)細(xì)胞鐵需求增加時(shí)，LIP 中鐵可被直接利用。此外，在脾臟巨噬細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)存在含鐵血黃素(一種鐵沉積復(fù)合物)，這些沉積物會(huì)形成晶體結(jié)構(gòu)并被細(xì)胞內(nèi)的溶酶體包圍。經(jīng)證實(shí)含鐵血黃素是部分被消化的Ft 的聚合物，以含鐵血黃素形式存在的鐵很難被機(jī)體再利用。

巨噬細(xì)胞中的鐵還作為輔因子參與許多不同蛋白的功能，如與能量產(chǎn)生，低氧調(diào)節(jié)，解毒以及宿主防御和炎癥相關(guān)的蛋白[8]。這些蛋白質(zhì)一般包含鐵硫簇(iron-sulfur cluster,ISC)或血紅素。電子傳遞鏈的大多數(shù)復(fù)合物都包含ISC 蛋白，它們可以驅(qū)動(dòng)能量產(chǎn)生。這兩種輔助因子都在線粒體中合成，線粒體中多余的鐵也可以線粒體鐵蛋白(mitochondrial ferritin,FtMt/Mfrn)的形式存儲(chǔ)。線粒體內(nèi)的Fe2+可以通過(guò)Mfrn1 和Mfrn2 轉(zhuǎn)運(yùn)出線粒體。另外，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的和炎癥防御相關(guān)蛋白，如過(guò)氧化物酶、還原型輔酶Ⅱ氧化酶、吲哚胺2,3-雙加氧酶、一氧化氮合酶或脂加氧酶也都含有鐵。

目前已知巨噬細(xì)胞只能通過(guò)SLC40A1 基因編碼的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin-1,Fpn1)輸出鐵，F(xiàn)pn1在所有的巨噬細(xì)胞中均有大量表達(dá)[9-10]。在Fpn1 突變和Fpn1 失活的小鼠中，脾臟和肝臟均出現(xiàn)了巨噬細(xì)胞鐵超載現(xiàn)象。由于鐵的跨膜運(yùn)輸均涉及鐵氧化態(tài)和還原態(tài)間的相互轉(zhuǎn)化，因此鐵的運(yùn)輸需要不同的亞鐵氧化酶和鐵還原酶參與。Fpn1 的功能發(fā)揮就需要含銅氧化酶銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin,Cp/IREG1)輔助。Cp 既可以循環(huán)血漿蛋白存在，也可以膜結(jié)合糖基磷脂酰肌醇(glycophosphatidylinositol,GPI)連接蛋白存在。膜結(jié)合形式的Cp 主要存在于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞膜上，介導(dǎo)Fe2+氧化成Fe3+后通過(guò)Fpn1 排出細(xì)胞外。Cp 突變或Cp 缺失小鼠和人類均發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞鐵蓄積并引起機(jī)體貧血，表明Cp 在鐵釋放過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。但Cp并不參與Fpn1 的內(nèi)攝和降解過(guò)程。鐵被氧化成Fe3+后經(jīng)Fpn1 釋放出細(xì)胞可直接加載到糖蛋白Tf 上，Tf 是機(jī)體內(nèi)主要轉(zhuǎn)運(yùn)Fe3+的蛋白，隨后Tf 結(jié)合鐵主要被骨髓中發(fā)育紅細(xì)胞和BMCMs 利用。

3 脾臟巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用

機(jī)體中大部分鐵(20～21 mg/d)來(lái)自于脾臟從紅細(xì)胞血紅素中回收，飲食中僅吸收1～2 mg。巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)從衰老的紅細(xì)胞中分解HGB 并獲取鐵，每個(gè)紅細(xì)胞中有2.5～2.8 億個(gè)HGB 分子，可從中提取約10 億個(gè)鐵原子[11]。巨噬細(xì)胞回收鐵的第一個(gè)信號(hào)是通過(guò)膜受體來(lái)識(shí)別衰老的紅細(xì)胞并吞噬這些細(xì)胞，巨噬細(xì)胞膜表面有各種受體蛋白可識(shí)別衰老紅細(xì)胞的“吃我”信號(hào)[12-13]。這些信號(hào)包括信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α(signal regulatory protein α,SIRPα)、6-磷酸葡萄糖脫氫酶、磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)受體1 和4、清道夫受體A 型成員Ⅰ(scavenger receptor AⅠ,SR-AⅠ)和膜上表面抗原分化簇36 受體(cluster of differentiation 36,CD36)。衰老紅細(xì)胞膜上最常見的“吃我”信號(hào)是膜上表面抗原分化簇47 受體(cluster of differentiation 47,CD47)和PS[4]。當(dāng)衰老紅細(xì)胞被吞噬后，含紅細(xì)胞的吞噬小體便與溶酶體合并形成吞噬溶酶體并對(duì)紅細(xì)胞進(jìn)行分解消化出HGB。HGB在血紅素加氧酶(heme oxygenases,HMOXs)的作用下被分解為血紅素，HMOXs 降解血紅素后產(chǎn)生鐵、一氧化碳(carbonic oxide,CO)和膽綠素。HMOX1 不存在于紅細(xì)胞膜上，而主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，其活性位點(diǎn)位于細(xì)胞溶質(zhì)一側(cè)，也證實(shí)了血紅素的分解過(guò)程發(fā)生在細(xì)胞溶質(zhì)中[5,14]。在噬紅作用或溶血作用后可以立刻檢測(cè)到HMOX1 的表達(dá)，證明了HMOX1 在抑制血紅素毒性中的重要作用[15-16]。HMOX1 缺乏會(huì)引起RPMs 和BMCMs 細(xì)胞耗竭，提示HMOX1 的存在對(duì)巨噬細(xì)胞的活性和功能至關(guān)重要。另外，HMOX2 也參與細(xì)胞內(nèi)血紅素的分解，與誘導(dǎo)型的HMOX1 相反，HMOX2 在大多數(shù)組織中是組成型表達(dá)，參與不同類型細(xì)胞鐵的提取[15-16]。吞噬溶酶體分解HGB 產(chǎn)生血紅素后可通過(guò)血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白HRG1 從吞噬溶酶體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中[6,17]。HRG1 在轉(zhuǎn)錄后水平同時(shí)受到血紅素和鐵的調(diào)節(jié)[5]。HRG1 在脾臟、肝臟和骨髓的巨噬細(xì)胞中均呈高表達(dá)，在發(fā)生噬紅作用后1 h就可定位到吞噬溶酶體膜上。血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白HCP1也具有潛在的將血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中的能力。最新的研究[6]在巨噬細(xì)胞溶質(zhì)中鑒定出了另一個(gè)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NRAMP1，在噬紅作用后出現(xiàn)在吞噬溶酶體膜上。NRAMP1 敲除小鼠巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的鐵釋放抑制及鐵滯留。噬紅作用后的巨噬細(xì)胞即使在幾小時(shí)后都伴隨著FtH 和FtL 的高表達(dá)，這表明通過(guò)巨噬細(xì)胞的噬紅作用被回收的鐵大部分儲(chǔ)存在巨噬細(xì)胞內(nèi)的Ft 上[18]。另外，在噬紅作用1 h 后Fpn1表達(dá)也會(huì)增加，提示鐵不僅可以被轉(zhuǎn)運(yùn)或存儲(chǔ)在巨噬細(xì)胞內(nèi)，也會(huì)通過(guò)Fpn1 被釋放[19]。當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生溶血引起鐵含量迅速增加超過(guò)肝臟KCs 的鐵存儲(chǔ)能力時(shí)，過(guò)多的鐵才會(huì)被轉(zhuǎn)移到肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中進(jìn)行長(zhǎng)期儲(chǔ)存[20]。

4 應(yīng)激誘導(dǎo)的噬紅作用與鐵代謝

機(jī)體在穩(wěn)定狀態(tài)下，血紅素鐵優(yōu)先被脾臟中的RPMs 代謝分解；而在應(yīng)激條件下，肝臟中的巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞吞噬作用則至關(guān)重要，如在系統(tǒng)性溶血時(shí)脾臟RPMs 的鐵回收不能緩解機(jī)體的鐵需求，血液中的Ly6C+單核細(xì)胞遷移至肝臟不會(huì)分化成KCs，而會(huì)特異性分化成用于鐵回收的巨噬細(xì)胞[20]。在這過(guò)程中，集落刺激因子1(colony stimulating factor-1,CSF1)和核因子紅系2 相關(guān)因子2 促進(jìn)了單核細(xì)胞在肝臟發(fā)育分化為用于鐵回收的FPN1+Timneg 巨噬細(xì)胞[20]。

巨噬細(xì)胞已經(jīng)發(fā)育出完善的機(jī)制清除血紅素，當(dāng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生HGB 和血紅素時(shí)會(huì)迅速產(chǎn)生HGB 的清道夫蛋白，即觸珠蛋白和血紅素結(jié)合蛋白。脾臟RPMs 和肝臟KCs 會(huì)表達(dá)CD163 和CD91：它們的功能是參與清除過(guò)量的不穩(wěn)定的血紅素，從而保護(hù)機(jī)體免受血紅素和HGB 的毒性反應(yīng)。巨噬細(xì)胞含有亞鐵氧化酶(如Cp)和還原酶(如FtH)，這些酶的存在可保證鐵的快速氧化和還原，確保鐵在細(xì)胞內(nèi)的有效運(yùn)輸和利用[21]。血紅素誘導(dǎo)的單核細(xì)胞中Spi-C 轉(zhuǎn)錄因子的產(chǎn)生可促進(jìn)脾臟中噬紅性RPMs 的分化，并誘導(dǎo)血紅素和鐵調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)[22]，促進(jìn)血紅素和鐵的快速分解，從而抑制鐵對(duì)細(xì)胞的毒性[6,22]。研究[23]證明在細(xì)菌感染引起的系統(tǒng)性溶血時(shí)所釋放的不穩(wěn)定血紅素抑制了巨噬細(xì)胞的吞噬功能。這可能是由于當(dāng)紅細(xì)胞吞噬作用開始時(shí)血紅素的釋放對(duì)巨噬細(xì)胞有負(fù)反饋?zhàn)饔?，通過(guò)損害巨噬細(xì)胞的噬紅作用維持機(jī)體組織中氧氣的供應(yīng)。

5 BMCMs 與成紅細(xì)胞島

紅細(xì)胞生成是一個(gè)受環(huán)境信號(hào)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用和細(xì)胞相互作用共同調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。血液中大部分Tf 結(jié)合的鐵被供應(yīng)給骨髓用于合成血紅素生成紅細(xì)胞。骨髓中表達(dá)CD169 的BMCMs(又稱為護(hù)士巨噬細(xì)胞)周圍會(huì)被不同分化階段的紅系祖細(xì)胞圍繞，這種結(jié)構(gòu)稱為成紅細(xì)胞島。它為紅細(xì)胞生成提供了有利的微環(huán)境和支撐[24-25]。BMCMs 通過(guò)激活和抑制相關(guān)信號(hào)來(lái)調(diào)控紅系祖細(xì)胞的增殖、分化并維持其生存，從而促進(jìn)不同分化階段的紅細(xì)胞發(fā)育。BMCMs 在紅系發(fā)育的不同階段可分泌不同的可溶性因子，例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白4、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、白細(xì)胞介素3 和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，來(lái)誘導(dǎo)紅系祖細(xì)胞的增殖和分化。同時(shí)，BMCMs 也可以釋放紅細(xì)胞生成的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，包括GATA 結(jié)合蛋白1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、γ 干擾素和腫瘤壞死因子α 來(lái)調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的增殖和分化[26]。

在紅細(xì)胞的成熟發(fā)育過(guò)程中BMCMs 還可以幫助吞噬被有核紅細(xì)胞擠出的細(xì)胞核。這個(gè)過(guò)程是通過(guò)原癌基因酪氨酸激酶實(shí)現(xiàn)的[9,27]。由于發(fā)育中的成紅細(xì)胞黏附在BMCMs 周圍，因此BMCMs 可能還參與調(diào)節(jié)成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞向血液循環(huán)的釋放過(guò)程。參與這一過(guò)程的黏附分子包括成紅細(xì)胞巨噬細(xì)胞蛋白，血管細(xì)胞黏附蛋白1 和a4b1 或a4b5 整合素。清除巨噬細(xì)胞或其中的一種黏附分子會(huì)引起不同分化階段的原紅細(xì)胞增殖發(fā)育延緩以及成紅細(xì)胞島的破壞[26,28]。研究[22]發(fā)現(xiàn)，敲除Spi-C 不僅會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞生成島數(shù)目減少還會(huì)延緩RBC 的形成，所以Spi-C 信號(hào)通路對(duì)于紅細(xì)胞生成必不可少。另外，清除CD169+巨噬細(xì)胞會(huì)引起骨髓中成紅細(xì)胞的數(shù)量減少，但成熟紅細(xì)胞數(shù)量只是輕度減少并不會(huì)引起機(jī)體貧血，提示體內(nèi)存在紅細(xì)胞生成的代償機(jī)制以維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)[28]。相反，有研究[29]證實(shí)可以通過(guò)消除BMCMs 來(lái)逆轉(zhuǎn)真性紅細(xì)胞增多癥小鼠模型中的病理性紅細(xì)胞生成的增多。

6 BMCMs 對(duì)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)

眾所周知，Tf 結(jié)合鐵是通過(guò)TfR 介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被攝取[30]。在紅細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，成紅細(xì)胞階段TfR 表達(dá)增加，但在網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放后表達(dá)下降。Tf的缺失會(huì)阻礙紅細(xì)胞的生成并導(dǎo)致鐵在儲(chǔ)存器官中堆積，表明Tf 結(jié)合鐵是紅細(xì)胞生成的關(guān)鍵鐵來(lái)源。巨噬細(xì)胞通過(guò)形成內(nèi)吞小體攝入Tf 結(jié)合鐵，當(dāng)內(nèi)吞小體在酸性條件(pH 4.5)時(shí)，內(nèi)吞小體內(nèi)的亞鐵還原酶中的金屬還原酶家族3 可將Tf 上結(jié)合的Fe3+還原為Fe2+，使鐵從Tf 中釋放出來(lái)。隨后Fe2+再通過(guò)內(nèi)吞小體膜上的DMT1 將Fe2+運(yùn)出并釋放到細(xì)胞質(zhì)中，空載的Tf 與TfRs 一起回到巨噬細(xì)胞表面循環(huán)再利用。BMCMs 可幫助成紅細(xì)胞裝配鐵，但目前尚不完全清楚鐵是如何從BMCMs 細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移并用于紅細(xì)胞生成。Fpn1 在BMCMs 上表達(dá)量豐富，敲除Fpn1會(huì)引起鐵在BMCMs 積聚抑制成紅細(xì)胞的發(fā)育，表明鐵在裝載到成紅細(xì)胞之前可通過(guò)Fpn1 從巨噬細(xì)胞釋放[31]。NRAMP1 在BMCMs 中參與鐵的運(yùn)輸也可能與Fpn1 介導(dǎo)鐵釋放用于紅細(xì)胞生成有關(guān)[9]。在沒有Tf 結(jié)合鐵存在的情況下，BMCMs 也可以利用其他形式的鐵，例如分泌的Ft 結(jié)合鐵和血紅素鐵來(lái)支持紅細(xì)胞生成。

7 展 望

機(jī)體通過(guò)復(fù)雜的代償及互補(bǔ)機(jī)制維持鐵的穩(wěn)態(tài)，不僅可以滿足紅細(xì)胞生成以及其他細(xì)胞功能對(duì)鐵的需求，也可以防止鐵超載引起的細(xì)胞及生物毒性。組織巨噬細(xì)胞在調(diào)節(jié)機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中處于中心地位，對(duì)于其調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)也日益加深。除了十二指腸的鐵攝取外，巨噬細(xì)胞參與了機(jī)體鐵循環(huán)和代謝的每個(gè)步驟。敲除小鼠的研究[26,28]表明，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的鐵代謝在應(yīng)激條件下尤為重要。機(jī)體在穩(wěn)態(tài)條件下存在維持系統(tǒng)鐵代謝的補(bǔ)償機(jī)制，而巨噬細(xì)胞可能仍是其中的主要鐵調(diào)節(jié)者。雖然已知巨噬細(xì)細(xì)胞在紅細(xì)胞生成調(diào)節(jié)中的重要性，然而，巨噬細(xì)胞是如何感知紅細(xì)胞生成以及巨噬細(xì)胞是否依賴鐵的可用性和氧的需要來(lái)協(xié)調(diào)紅細(xì)胞生成尚不清楚。對(duì)于特異性組織中巨噬細(xì)胞的鐵代謝調(diào)節(jié)以及巨噬細(xì)胞影響代謝性疾病的新功能可能是未來(lái)的研究重點(diǎn)。