梁賓勇 黃志勇 陳孝平

肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居惡性腫瘤死亡率的第二位。手術(shù)切除仍然是肝癌最主要的根治性治療方法。由于肝癌發(fā)病隱匿，早期無特異性癥狀，70%～80%的病人就診時已屬中晚期，喪失根治性手術(shù)切除的機會。近年來，隨著肝癌治療新藥物的不斷突破，尤其是分子靶向藥物和免疫治療藥物的使用，使得部分中晚期肝癌病人從不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，由此進一步提高了肝癌手術(shù)切除率及長期生存療效。新開發(fā)的系統(tǒng)性治療藥物的臨床應(yīng)用對肝癌外科治療決策產(chǎn)生了明顯影響。本文就新開發(fā)藥物對肝癌外科治療決策的影響作一評述。

一、新開發(fā)藥物的研究進展

2017年以前，肝癌治療藥物的開發(fā)一度進展緩慢，2007～2017年的十年間僅有索拉非尼一個藥物獲批用于治療晚期肝癌。2018年以來，肝癌治療藥物的研發(fā)取得了突破性的進展，多種多激酶抑制劑、抗血管生成藥物及程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-1配體(PD-L1)單抗等藥物先后問世，為肝癌的系統(tǒng)治療帶來新的希望。侖伐替尼一線治療晚期肝癌，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗二線治療晚期肝癌相繼獲批，標志著肝癌靶向治療進入新時代。與此同時，以PD-1、PD-L1及細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抗體等為代表的免疫節(jié)點抑制劑在肝癌的臨床應(yīng)用中亦展現(xiàn)出了較好的療效。單獨使用免疫節(jié)點抑制劑的有效率僅為10%～30%，而免疫節(jié)點抑制劑與其他治療方法(介入治療、放療、化療、分子靶向藥物等)聯(lián)合使用, 可以達到協(xié)同增效的作用。作為“強強聯(lián)合”的靶向藥物聯(lián)合免疫治療藥物是近期研究的焦點。免疫治療藥物聯(lián)合靶向藥物具有協(xié)同增效的作用，既可以改善免疫微環(huán)境，又可促進免疫活性細胞功能正?；?。抗VEGF藥物還可使腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?，增加了T細胞在腫瘤內(nèi)的浸潤。一項針對肝癌包含免疫治療的聯(lián)合用藥方案療效的Meta分析結(jié)果顯示：與免疫節(jié)點抑制劑單藥方案獲得的平均14%的客觀緩解率(ORR)相比，靶向藥物聯(lián)合免疫節(jié)點抑制劑方案的平均ORR明顯提升，達到了25.2%。其中，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗(“可樂組合”)方案以44.8%的ORR位居第一；阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案(IMbrave150)以34%的ORR排名第二，且于2020年獲得了FDA正式批準用于一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌。此外，侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗、卡博替尼聯(lián)合阿替麗珠單抗、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼、瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗等多項靶向聯(lián)合免疫方案治療中晚期肝癌的臨床研究正在開展。上述新藥物的研制和臨床應(yīng)用, 為中晚期肝癌治療帶來新的曙光。

二、新開發(fā)藥物對肝癌降期和轉(zhuǎn)化治療的影響

手術(shù)切除是早期肝癌病人首選的根治性治療方法，但多數(shù)病人初診時已處于肝癌中晚期階段，失去根治性手術(shù)切除的機會，只能采取系統(tǒng)性和區(qū)域性的綜合治療。對這部分病人，如何借助新開發(fā)藥物促使腫瘤縮小，從不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，以達到降期和轉(zhuǎn)化治療的目的，對提升肝癌病人的整體治療效果至關(guān)重要。降期治療指將原本不可手術(shù)的分期較晚的腫瘤，通過系統(tǒng)性治療和/或局部治療，轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)的分期較早腫瘤的治療方法。我國臨床上常用于指導手術(shù)的肝癌分期為巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)和中國肝癌分期(CNLC)。雖然BCLC和CNLC的手術(shù)適應(yīng)證有差異，但是對于伴有肝外轉(zhuǎn)移、存在一級分支以上或者累及保留側(cè)門靜脈癌栓、存在肝靜脈癌栓侵及下腔靜脈、腫瘤數(shù)目>5個的多發(fā)性肝癌是公認的降期治療指征。轉(zhuǎn)化治療指原本不可手術(shù)切除的肝癌，通過系統(tǒng)性和/或局部治療，轉(zhuǎn)化為具有可切除性的肝癌并進行了腫瘤切除；或者將姑息性切除轉(zhuǎn)變?yōu)楦涡郧谐闹委煼椒ā＾D(zhuǎn)化治療不等同于降期治療，如肝癌合并門靜脈主干癌栓屬于BCLC-C 期，本身不可或不適宜手術(shù)切除，通過轉(zhuǎn)化治療，使癌栓縮小至門靜脈分支，然后再進行手術(shù)，此時分支癌栓仍然屬于BCLC-C期，并未達到降期標準，但卻達到了轉(zhuǎn)化切除的目的。通過降期和轉(zhuǎn)化治療，可使無法根治切除轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谛愿吻谐?，或使?jié)撛谛愿吻谐D(zhuǎn)變?yōu)楦涡郧谐?，這有助于進一步改善中晚期肝癌病人的總體生存。有效的降期和轉(zhuǎn)化治療方案需要具備以下因素：第一，有效的轉(zhuǎn)化率，即較高的ORR；這保證了腫瘤縮小的幅度及病理性壞死程度，為后續(xù)根治性手術(shù)切除提供機會。第二，降期和轉(zhuǎn)化治療對肝功能損傷較小；我國肝癌病人多有乙型肝炎及丙型肝炎病史或肝硬化等基礎(chǔ)疾病，因此轉(zhuǎn)化治療方案應(yīng)在不影響肝功能的前提下進行，從而保證轉(zhuǎn)化治療后圍手術(shù)期的安全。第三，不良反應(yīng)率較低；發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的情況可控，不影響后續(xù)手術(shù)的順利進行。

降期和轉(zhuǎn)化治療方案主要包括介入治療、放療、化療、靶向治療、免疫治療，以及兩種或多種治療方法的聯(lián)合。介入治療(經(jīng)動脈化療栓塞，TACE；經(jīng)動脈放射栓塞，TARE；肝動脈灌注化療，HAIC)及放療等局部治療仍是轉(zhuǎn)化治療的基本方法之一。近年來，隨著介入治療技術(shù)和藥物的改進，轉(zhuǎn)化成功率進一步提高，目前可以實現(xiàn)10%～20%的轉(zhuǎn)化成功率，甚至在個別研究中高達32.8%。有研究顯示，病人對介入治療的應(yīng)答反應(yīng)隨治療次數(shù)增加而下降。因此，應(yīng)積極聯(lián)合其他治療如系統(tǒng)治療等，減少介入次數(shù)，使病人在較短時間內(nèi)獲得轉(zhuǎn)化手術(shù)的機會。靶向治療和免疫治療藥物單獨使用的ORR僅為9.2%～24.1%，既往研究證實，這兩類藥物的聯(lián)合使用進一步提高了晚期肝癌的治療ORR，達到了“1+1>2”的治療效果。不可切除的中晚期肝癌病人在接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼等方案治療后，ORR可達到33.2%～46.0%。不同于TACE、HAIC等傳統(tǒng)需要住院施行的有創(chuàng)治療，免疫治療藥物聯(lián)合靶向藥物的用藥方式簡便，僅在日間病房或居家即可完成治療，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率低，且通過停藥或簡單的激素治療后多能恢復，特別是較高的ORR有望較大幅度提高中晚期肝癌的轉(zhuǎn)化成功率，使更多病人獲得根治性手術(shù)機會。臨床實踐中，針對潛在可切除的肝癌病人應(yīng)選擇何種系統(tǒng)治療方案尚無定論。在選擇藥物時，一方面需要考慮藥物的抗腫瘤效果，另一方面也要考慮其在安全性和可及性上的特點。從目前肝癌一線系統(tǒng)治療的臨床研究數(shù)據(jù)分析，侖伐替尼較索拉非尼具有更高的ORR；而以侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗為代表的靶向治療聯(lián)合免疫治療，治療不可切除肝癌時ORR>20%，較單藥治療具有更強大的轉(zhuǎn)化潛力。目前，靶向治療聯(lián)合免疫治療已成為中晚期肝癌的重要治療方式，也是潛在可切除肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一。隨著研究的深入，更多新藥出現(xiàn)以及更多聯(lián)合用藥方案的嘗試，相信會有更多的中晚期肝癌病人在接受系統(tǒng)性和/或局部治療后獲得病情緩解。其中，腫瘤部分緩解的病人能否獲得根治性手術(shù)切除的機會、延長疾病無進展時間，進而獲得生存期延長甚至腫瘤治愈，正在獲得越來越多的關(guān)注。

三、新開發(fā)藥物對肝癌術(shù)后輔助治療的影響

肝癌術(shù)后復發(fā)可分為早期復發(fā)和晚期復發(fā)。其中早期復發(fā)主要來源于肝癌切除術(shù)后殘留癌細胞，占術(shù)后復發(fā)的80%～90%。除了病毒性肝炎感染、肝硬化等基礎(chǔ)因素，腫瘤本身的多個特征，包括微血管侵犯(MVI)、腫瘤大小、多發(fā)性腫瘤或伴有衛(wèi)星結(jié)節(jié)、分化程度、包膜完整性等諸多因素在不同研究中被認為是術(shù)后早期復發(fā)的危險因素。目前對高危復發(fā)人群的界定仍未完全統(tǒng)一，如何有機整合這些危險因素，明確肝癌術(shù)后的高危復發(fā)人群仍是一個難題。對于高危復發(fā)人群，既往研究表明，預(yù)防性TACE或HAIC治療、槐耳顆粒等可能降低術(shù)后復發(fā)風險，延長生存期。索拉非尼作為肝癌術(shù)后輔助藥物的大型臨床試驗結(jié)果并不理想，只有小樣本的回顧性研究顯示其可能對合并MVI 等高危因素的肝癌術(shù)后無復發(fā)生存及總體生存有一定改善。在晚期肝癌治療中，侖伐替尼比索拉非尼有更高的ORR，提示侖伐替尼在肝癌術(shù)后輔助治療中可能有著更好的療效，但目前并無足夠的證據(jù)支持。與傳統(tǒng)肝癌治療手段相比，免疫治療的不良反應(yīng)更低，病人耐受性更好，應(yīng)用于肝癌術(shù)后的輔助治療可能具有較大潛力。在阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床試驗中，該方案相比單一索拉非尼治療有著更好的總體和無進展生存。然而，在肝癌術(shù)后輔助治療方面，不管是免疫節(jié)點抑制劑單藥還是聯(lián)合用藥，目前均無高等級循證醫(yī)學證據(jù)公布，仍需要繼續(xù)探索。值得注意的是，對于高復發(fā)風險人群，擴大肝切除范圍并不能明顯改善病人預(yù)后。對于此類病人，應(yīng)在確保病人安全的前提下以腫瘤根治性切除為目標，盡量保留肝實質(zhì)和殘肝功能，不應(yīng)為了便于腫瘤切除或追求解剖性切除而浪費較多的肝臟。病人良好的身體狀態(tài)及充足的肝臟儲備功能，是肝癌病人術(shù)后快速康復及術(shù)后輔助治療安全實施的堅實保障。

四、展望

肝癌治療新藥物的開發(fā)和應(yīng)用，以及綜合治療方案的不斷優(yōu)化，為中晚期肝癌的系統(tǒng)性治療帶來新的突破。如何借助新藥物對中晚期肝癌開展降期和轉(zhuǎn)化治療，使更多的病人獲得根治性手術(shù)切除機會，以及采用合理的術(shù)后輔助治療降低肝癌的復發(fā)率，已成為當前肝癌治療的重點。目前新開發(fā)藥物在肝癌降期和轉(zhuǎn)化治療及術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用剛剛起步，雖然曙光初現(xiàn)，但仍需要更多的臨床觀察和經(jīng)驗積累。繼續(xù)開發(fā)新的治療策略和方案，規(guī)范晚期肝癌的轉(zhuǎn)化治療和術(shù)后輔助治療方案，逐步將外科治療向中晚期肝癌拓展，是進一步提高我國肝癌總體療效的關(guān)鍵所在。