肝硬化門靜脈高壓癥肝癌手術(shù)切除全程評(píng)估和管理的進(jìn)展

郭張有 洪源

肝癌是全球第5大常見(jiàn)癌癥，也是全球第3大癌癥死亡原因，在中國(guó)癌癥中，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率排名第3，死亡率排名第2。中國(guó)80%～90%的肝癌病人合并肝硬化，肝硬化是門脈高壓(portal hypertension,PH)的主要原因[1-3]。根據(jù)歐肝病協(xié)會(huì)(European Association for the study of the liver,EASL)指南，手術(shù)切除僅限于無(wú)PH、膽紅素水平正常和單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)的病人[4-5]。此外，巴塞羅那肝癌臨床實(shí)踐指南(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)建議僅在肝硬化病人的早期腫瘤階段或無(wú)PH且肝功能Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)級(jí)為A的病人行肝癌根治性切除術(shù)[6]。對(duì)10個(gè)肝臟手術(shù)中心的2046例病人分析表明，只有50%的病人按照BCLC的建議進(jìn)行手術(shù)，BCLC B期和C期分別有36%和14%病人行不同程度肝切除。在研究中，BCLC A/B/C期病人術(shù)后5年總生存率(over survival,OS)分別為61%、57%和38%，5年無(wú)病生存率(disease-free survival,DFS)分別為21%、27%和18%[7]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Yin等[8]對(duì)173例超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人進(jìn)行了肝切除或經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)，其3年OS分別為51.5%和18.1%。所以，肝硬化和PH不應(yīng)被視為肝切除術(shù)的絕對(duì)禁忌證，應(yīng)對(duì)每個(gè)病人進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估，決定是否手術(shù)。我們對(duì)肝硬化PH肝癌病人行擴(kuò)大范圍肝切除的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)病率及死亡率和術(shù)后管理等進(jìn)行綜述。

一、肝硬化

肝硬化是肝臟慢性纖維化的終末期，在全球死亡率高達(dá)1%～3.4%[9-10]。肝臟實(shí)質(zhì)和肝臟灌注的病理改變使肝細(xì)胞功能下降和外周灌注阻力的增加，導(dǎo)致PH。隨著疾病的進(jìn)展，20%的肝硬化病人發(fā)展為肝細(xì)胞癌[11]。肝硬化的原因是多方面的。在許多非洲和亞洲國(guó)家，慢性病毒性肝炎是肝硬化的主要原因[9]。

肝硬化代償期可無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，失代償期可表現(xiàn)為肝功能減退和PH兩大主要癥候群，主要并發(fā)癥包括食管胃底靜脈曲張破裂出血，脾大，反復(fù)腹水等[12]。最早評(píng)價(jià)肝功能的指標(biāo)為CTP評(píng)分，主要內(nèi)容包括：凝血酶原時(shí)間時(shí)間(PT)，血漿白蛋白(ALB)，總膽紅素(TBIL)，腹水及肝性腦病分級(jí)。將肝功能狀態(tài)分為Child-Pugh A，Child-Pugh B和Child-Pugh C三級(jí)[13]。但是，腹水分級(jí)和肝性腦病容易受到評(píng)估者主觀因素的影響，而且沒(méi)有預(yù)后相關(guān)的腎功能的評(píng)估。

終末期肝病模型評(píng)分(model for end-stage liver disease,MELD)是另外一個(gè)評(píng)估肝硬化死亡率和肝功能狀態(tài)的評(píng)分系統(tǒng)，目前主要用于肝移植的器官分配[14]。MELD評(píng)分通過(guò)血肌酐、血清總膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值計(jì)算而來(lái)，排除了腹水、肝性腦病等主觀指標(biāo)。因此，MELD評(píng)分隨著各指標(biāo)的變化而精確變化，在個(gè)體肝功能的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)上較CTP評(píng)分更加客觀。但是兩者最初都不是為外科手術(shù)而設(shè)計(jì)的，CTP評(píng)分是評(píng)價(jià)肝硬化病人的整體生存率，而MELD評(píng)分是評(píng)估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)(trans-jugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)的術(shù)后死亡率[13-14]。除了CTP評(píng)分中的腹水這一指標(biāo)，兩套評(píng)分系統(tǒng)都不包含反應(yīng)PH的指標(biāo)。

二、PH

PH定義為門靜脈與肝靜脈之間的壓力梯度增加。臨床上，門靜脈壓力梯度(portal venous pressure gradient,PVPG)通常間接的通過(guò)測(cè)量肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)來(lái)測(cè)量，這避免了直接穿刺門靜脈[15]。通常在生理?xiàng)l件下，HVPG<5 mmHg，5～10 mmHg稱為亞臨床意義PH，而HVPG>10 mmHg則被定義為有臨床意義的PH。

經(jīng)頸靜脈插管測(cè)定肝靜脈鍥入壓與游離壓，兩者之差即為HVPG。但是并非所有的醫(yī)療中心都有條件和能力實(shí)施侵入性操作測(cè)量HVPG。因此，現(xiàn)在興起了超聲為基礎(chǔ)的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)來(lái)評(píng)估PH程度，具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)操作，準(zhǔn)確性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)[16]。在臨床上，內(nèi)鏡下確診的食管靜脈曲張，血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L且脾的長(zhǎng)徑>12 cm均被認(rèn)為是PH[17]。

三、術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

據(jù)報(bào)道，CTP A、CTP B和CTP C的圍術(shù)期死亡率分別為10%30%和80%[18]。然而，隨著圍術(shù)期管理和外科技術(shù)的進(jìn)步，CTP A和B級(jí)病人的死亡率顯著下降。PH對(duì)圍術(shù)期發(fā)病率和長(zhǎng)期生存率的影響也再次引起了爭(zhēng)議。Berzigotti等[5]研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)后3年，PH相對(duì)于無(wú)PH，5年OS的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)為2.0，圍手術(shù)期肝功能失代償發(fā)生的RR值為3.0。相反，Casellas-Robert等[19]的一項(xiàng)多中心研究顯示，無(wú)論有無(wú)PH，肝切除術(shù)后的圍術(shù)期死亡率和長(zhǎng)期生存率均無(wú)顯著性差異。

以MELD評(píng)分作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，MELD≤11腹部手術(shù)死亡率為5%～10%，12≤MELD≤25為25%～54%，MELD≥26為55%～80%[20]。研究顯示，肝硬化病人肝切除圍術(shù)期總體死亡率為16%，MELD<9分的病人0例死亡，而MELD>9分病人圍術(shù)期死亡率為29%，MELD>15分和CTP C級(jí)圍術(shù)期發(fā)病率和死亡率則顯著增加[21]。在CPT A和MELD<9的病人中，包括肝臟切除在內(nèi)的選擇性手術(shù)可以取良好的收益。而CTP B和MELD在9～15的病人，必須詳細(xì)評(píng)估，慎重選擇手術(shù)。然而，在這些分期系統(tǒng)中，PH的相關(guān)指標(biāo)并沒(méi)有充分納入，但是肝切除時(shí)必須加以充分考慮。有研究證實(shí)，作為PH的特征之一，血小板減少與術(shù)后主要并發(fā)癥、術(shù)后肝功能衰竭顯著相關(guān)[22]。

目前已經(jīng)建立了幾種評(píng)價(jià)術(shù)前肝功能的方法，其中最常用的是最大肝功能容量試驗(yàn)(maximum liver function capacity,LiMaX)試驗(yàn)和吲哚菁綠清除法(indocyanine green,ICG)。但I(xiàn)CG和LiMaX是術(shù)前對(duì)整體肝功能的評(píng)估，而非殘肝功能，且ICG測(cè)定受到血清總膽紅素的影響。另外，利用Gd-EOP-DTPA造影劑進(jìn)行功能閃爍成像和功能磁共振成像也可以評(píng)估殘肝功能[23]。隨著3D成像技術(shù)和CT為基礎(chǔ)的重建技術(shù)發(fā)展，殘肝功能的評(píng)估更加精確。MRI和超聲肝纖維化測(cè)定評(píng)估肝硬化程度，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積或標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積比、ICG可以較好的預(yù)測(cè)圍術(shù)期發(fā)病率和死亡率。

美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)評(píng)分(American Society of Anesthesiologists,ASA)，雖然最初不是專門針對(duì)肝臟手術(shù)，但已被證明可以可靠地預(yù)測(cè)肝硬化病人腹部手術(shù)后的7天死亡率[21]。

四、肝硬化PH行肝切除

1.精準(zhǔn)肝切除：研究表明，與非解剖性肝切除相比，解剖性肝切除有增加DFS和OS的趨勢(shì)。解剖性肝切除減少了術(shù)中出血、肝門阻斷時(shí)間和肝組織缺血再灌注損傷，最大限度的保護(hù)了肝功能，減少了圍術(shù)期肝衰竭的發(fā)生，同時(shí)早期阻斷了腫瘤沿血管擴(kuò)散的可能性，這可能是增加總體生存和減少?gòu)?fù)發(fā)的原因之一[24-26]。但是也可能因殘肝體積不足而并發(fā)肝衰竭。有研究建議，條件允許的病人盡量采用解剖性肝切除，而預(yù)測(cè)術(shù)后肝臟儲(chǔ)備功能處于臨界狀態(tài)時(shí)，則優(yōu)先考慮保護(hù)功能肝組織[27]。近來(lái)，射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)已被證明是治療直徑<2 cm的小型惡性肝臟病變的一種適當(dāng)介入方法，其長(zhǎng)期預(yù)后結(jié)果與外科切除相似，且可顯著降低介入周圍病變的發(fā)病率[28]。對(duì)于合并肝硬化和PH的部分小肝癌和微小肝癌病人，局部消融可作為一種替代方案。還可以考慮肝切除術(shù)聯(lián)合微波消融，通過(guò)消融處理小病灶，避免大范圍肝切除，降低術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

2.控制中心靜脈壓(CVP)：在肝切除過(guò)程中，與麻醉醫(yī)師的密切合作至關(guān)重要。肝竇壓力與腔靜脈壓力、CVP相關(guān)，將CVP降至約5 mmHg可顯著減少實(shí)質(zhì)解剖過(guò)程中的失血量。但是由于空氣栓塞風(fēng)險(xiǎn)的增加，不建議CVP過(guò)低?？梢酝ㄟ^(guò)限制容量，減少潮氣量和呼氣末正壓通氣，利尿劑和改變體位來(lái)降低CVP[29]。

3.控制術(shù)中出血和輸血：有研究表明，失血量增加和輸血與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率相關(guān)[30]。肝硬化伴PH病人側(cè)支循環(huán)豐富，出血風(fēng)險(xiǎn)高。因此，在解剖肝門時(shí)需注意以下幾點(diǎn)：首先，術(shù)前完善薄層CT，結(jié)合三維重建技術(shù)，詳細(xì)了解肝門側(cè)枝情況、有無(wú)變異等；其次，術(shù)中精細(xì)解剖，有學(xué)者提出沿Laennec膜頓性和銳性結(jié)合解剖肝門及肝切除，可顯著減少出血；再者，術(shù)中使用超聲乳化吸引裝置、超聲刀、水刀、機(jī)器人輔助等先進(jìn)器械等。有時(shí)為了避免大量失血，對(duì)于肝硬化病人，推薦可以在肝門阻斷時(shí)保留肝門側(cè)支血管或選擇性鉗夾肝葉、肝段血供，以限制缺血再灌注損傷。此外，建議阻斷時(shí)間盡可能短和間歇性阻斷(Pringle法)。如果在肝臟切除過(guò)程中失血量增加，不僅需要輸血，還需要補(bǔ)充新鮮冷凍血漿、凝血因子等。但針對(duì)血紅蛋白在70～90 g/L的肝硬化病人，限制性輸血或可獲得更好的臨床結(jié)果[31]。

五、術(shù)后管理

1.肝衰竭:目前，術(shù)后肝衰竭的定義尚未統(tǒng)一。最常用的是“50-50標(biāo)準(zhǔn)”、“peak-Bili > 7”標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際肝臟外科研究組(International Study Group of Liver Surgery,ISGLS)標(biāo)準(zhǔn)(表1)[32-34]。術(shù)后肝衰竭是肝切除術(shù)后最嚴(yán)重、最危及生命的并發(fā)癥，若合并感染，腎功能不全和電解質(zhì)紊亂，死亡率將明顯增高。因此，術(shù)后管理必須注重殘肝的最佳灌注、充分的感染預(yù)防和液體平衡、電解質(zhì)、凝血和腎功能的重癥監(jiān)護(hù)。另外，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)治療，控制炎癥反應(yīng)，必要的血漿支持和輸注白蛋白也至關(guān)重要。

表1 術(shù)后肝衰竭定義標(biāo)準(zhǔn)

2.腹水和感染:腹水是肝硬化PH病人肝切除后面臨的主要問(wèn)題。但通常在術(shù)后5～7天后不再產(chǎn)生。其中，支持性治療包括利尿劑、限制容量管理、限制鈉鹽攝入和補(bǔ)充白蛋白。如果腹水持續(xù)存在，建議進(jìn)行微生物檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療感染。有研究報(bào)道，術(shù)后特利加壓素的使用可以降低腹水的產(chǎn)生，改善腎臟血流灌注，減少門靜脈血流，降低門靜脈壓力，甚至降低肝切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[35]。

肝硬化PH病人肝切除后感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于正常肝切除病人。主要是胸腔積液、肺部感染和感染性腹水。對(duì)于疑似感染，應(yīng)進(jìn)行合理的抗生素治療。對(duì)于重度腹腔感染，推薦的經(jīng)驗(yàn)治療是使用第三代頭孢菌素，或者使用碳青霉烯類藥物，并對(duì)腹水進(jìn)行微生物培養(yǎng)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整用藥。建議開(kāi)始抗生素治療48小時(shí)后對(duì)腹水進(jìn)行對(duì)照采樣和微生物培養(yǎng)。

3.術(shù)后出血:肝硬化病人術(shù)后出血包括創(chuàng)面淺出血、斷面出血及消化道出血。在這些可能危及生命的并發(fā)癥中，快速診斷評(píng)估和補(bǔ)充凝血物質(zhì)等多學(xué)科診治至關(guān)重要。同樣，特利加壓素對(duì)器官灌注和止血有確切的療效。當(dāng)出現(xiàn)大出血時(shí)，應(yīng)果斷采取再次手術(shù)止血和加強(qiáng)術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)室的治療。

六、總結(jié)

肝硬化PH肝癌病人行肝切除術(shù)后，死亡率和發(fā)病率明顯增加。但是，由于外科技術(shù)和重癥監(jiān)護(hù)管理的發(fā)展，手術(shù)在經(jīng)過(guò)全面術(shù)前評(píng)估的病人中是可行的。當(dāng)然，術(shù)前必須仔細(xì)評(píng)估病人的肝硬化程度(CPT、MELD)、PH程度(血小板計(jì)數(shù)、脾腫大、靜脈曲張、彈性成像、HVPG測(cè)量)和基礎(chǔ)疾病。PH并不是肝硬化病人肝切除的絕對(duì)禁忌癥，與麻醉團(tuán)隊(duì)和重癥監(jiān)護(hù)團(tuán)隊(duì)密切合作是圍術(shù)期管理的重要手段。選擇性手術(shù)不僅應(yīng)該局限于CPT A級(jí)肝硬化病人，還應(yīng)該提供給肝功能儲(chǔ)備尚可的中晚期肝硬化病人。在手術(shù)過(guò)程中，應(yīng)仔細(xì)解剖以減少術(shù)中失血，肝切除的范圍應(yīng)根據(jù)ICG和標(biāo)準(zhǔn)殘余肝體積來(lái)確定。此外，外科手術(shù)結(jié)合RFA的治療方法也是必須考慮的。在術(shù)后，肝膽外科團(tuán)隊(duì)、重癥監(jiān)護(hù)專家和肝病專家需要密切合作，組建多學(xué)科診療(MDT)團(tuán)隊(duì)，以優(yōu)化這些危重病人的管理，并對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行早期和適當(dāng)?shù)母深A(yù)。