王小飛 李德寶 夏鋒

肝癌占全球癌癥死因的第3位，我國(guó)癌癥死因的第2位。目前，外科手術(shù)依然是肝癌首選的根治手段。現(xiàn)在推崇的精準(zhǔn)治療，不僅意味著技術(shù)上的精準(zhǔn)切除，更意味著精準(zhǔn)地選擇治療策略。肝臟具有自我再生的能力，在行肝切除術(shù)后，肝臟剩余體積(FLR)會(huì)發(fā)生增生反應(yīng)，通?？梢栽偕叫g(shù)前的肝臟體積，但是肝功能恢復(fù)程度尚不能確定[1]。實(shí)施大范圍肝切除術(shù)仍然使病人面臨發(fā)生與肝功能不全相關(guān)的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。FLR已被證明是術(shù)后并發(fā)癥的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。隨著肝外科水平的提高，已有多種手段用于FLR的優(yōu)化，以增加肝切除術(shù)之前的預(yù)期FLR的體積和功能，大大增加了由于預(yù)期FLR不足而無(wú)法切除的病人的可切除性。雖然門靜脈栓塞(PVE)等FLR優(yōu)化技術(shù)作為術(shù)前策略取得了成功，但是它仍存在一定的局限性，并非適用于所有的病人。

一、FLR術(shù)前評(píng)估

1.FLR的體積評(píng)估：FLR體積評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)是基于計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)的體積測(cè)量，通過(guò)該體積測(cè)量計(jì)算整個(gè)肝臟體積、腫瘤體積和FLR[2]?；谟跋駥W(xué)技術(shù)，超聲和磁共振成像(MRI)也可以用于肝臟體積分析。在沒有潛在肝實(shí)質(zhì)病變的病人中，30%以上的FLR體積通常與切除后良好的預(yù)后相關(guān)。對(duì)于慢性肝病病人，安全切除范圍取決于基礎(chǔ)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及病人全身狀況的特征。目前的數(shù)據(jù)表明，早期肝硬化、輕度脂肪變性和膽汁淤積病人切除的安全FLR范圍在40%以上，嚴(yán)重脂肪變性和膽汁淤積病人切除的安全FLR范圍則應(yīng)更高，對(duì)于更晚期的肝硬化和門脈高壓的病人，即使是小的切除術(shù)也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良預(yù)后。對(duì)于肝臟體積再生的干預(yù)，干預(yù)過(guò)程中可連續(xù)應(yīng)用CT體積測(cè)量來(lái)監(jiān)測(cè)體積增加，直到達(dá)到目標(biāo)體積。由于腫瘤的大小和數(shù)量、擴(kuò)張的膽管、可變的血管分布和肝實(shí)質(zhì)的質(zhì)量，CT體積測(cè)量對(duì)誤差敏感[3]。

為了克服FLR的CT體積評(píng)估的一些缺點(diǎn)，有人提出利用FLR體積比來(lái)評(píng)估FLR，如使用總功能肝體積(TFLV)、標(biāo)準(zhǔn)肝體積(SLV)和估計(jì)的總肝臟體積(eTLV)來(lái)估算，其中TFLV 是通過(guò)CT直接測(cè)量的，但SLV、eTLV是使用體表面積計(jì)算的。其中SLV計(jì)算公式為SLV(ml)=706.2×BSA+2.4(日本)，SLV(ml)=691×BSA+95(韓國(guó))，SLV(ml)=794.41+1 267.28×BSA(美國(guó))。CT體積測(cè)量法測(cè)量的FLR與TFLV、SLV、eTLV的比值叫做FLR體積比。據(jù)推測(cè)，與直接測(cè)量的FLR體積百分比相比，它可以更好地預(yù)測(cè)肝功能，盡管沒有提供經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。在這3種計(jì)算方法中，F(xiàn)LR體積與TFLV的比率是基于不包括腫瘤的肝實(shí)質(zhì)構(gòu)成TFLV的假設(shè)上成立的，但是它對(duì)多發(fā)腫瘤病人可能不準(zhǔn)確，可能低估病變超過(guò)成像分辨率的病人的腫瘤體積，以及可能低估膽管腫瘤病人在膽汁淤積時(shí)的肝臟體積[4]；而在評(píng)估肝臟萎縮或異常增大病人的FLR容積比時(shí)，通常使用SLV而不是TFLV來(lái)估計(jì)，比如需要肝移植的病人或化療后的病人，他們會(huì)出現(xiàn)肝萎縮， 基于TFLV計(jì)算FLR容積比會(huì)存在高估FLR比率的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而可能導(dǎo)致對(duì)FLR充分性的估計(jì)不準(zhǔn)確；由于eTLV也是基于體表面積，它的優(yōu)缺點(diǎn)可以參照SLV的表述。迄今為止，只有少數(shù)研究比較了3種FLR評(píng)估方法之間的術(shù)后結(jié)果，從體表面積估計(jì)的SLV、eTLV是否比CT測(cè)量的TFLV 更能反映總肝功能仍不清楚。

作為替代方案，動(dòng)力學(xué)增長(zhǎng)率(KGR) 和肝臟體重比(LBWR)也被提出用于評(píng)估FLR，其中KGR是FLR隨時(shí)間增長(zhǎng)的指標(biāo)，LBWR是CT體積測(cè)量法測(cè)量的FRL體積與體重的比值[5]。肝臟健康且LBWR<0.5%的病人以及LBWR<1.4%的肝硬化病人已被證明存在肝切除術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[6]。KGR和LBWR可能比FLR大小百分比或體積比更好地預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后圍手術(shù)期的結(jié)果。

2.FLR的功能評(píng)估：由于肝體積不能完全等同于肝功能，而且肝細(xì)胞功能在肝臟中因增生萎縮存在著分布不均勻的情況，我們更多地依賴于FRL功能的評(píng)估，而不僅僅是體積。定量肝功能測(cè)試主要基于肝臟清除代謝物質(zhì)的能力。吲哚菁綠(ICG) 清除試驗(yàn)是世界范圍內(nèi)肝臟手術(shù)中最常用的定量肝功能試驗(yàn)，ICG僅通過(guò)肝臟從血液中去除，并在沒有肝內(nèi)結(jié)合的情況下排泄到膽汁中。它通過(guò)計(jì)算15分鐘后肝臟中的ICG保留(ICGR15)來(lái)準(zhǔn)確估計(jì)肝功能，ICGR15高于15%～20%表明肝功能儲(chǔ)備受損。Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)可以根據(jù)ICG-R15值對(duì)肝切除的程度進(jìn)行調(diào)整。一般認(rèn)為Child Pugh A級(jí)、ICG15<20%～30% 是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。然而，ICG清除試驗(yàn)對(duì)于評(píng)估肝臟增生后FLR功能的增加不是很有用，因?yàn)樵偕δ艿脑黾影殡S著萎縮功能的降低，導(dǎo)致對(duì)總肝功能沒有凈影響[7]。

SPECT-CT、GSA、HBS等瞬時(shí)彈性成像越來(lái)越多地應(yīng)用于評(píng)估誘導(dǎo)肝再生后肝功能增加的方案，可同時(shí)提供肝臟的形態(tài)學(xué)(視覺)和生理學(xué)(定量功能)信息,GSA閃爍掃描和HBS閃爍掃描已被用于識(shí)別可能存在PRLF風(fēng)險(xiǎn)的病人[3]。相對(duì)于SPECT-CT和HBS閃爍掃描，由于GSA放射性藥物尚未得到多個(gè)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn),所以GSA的使用受到限制。HBS閃爍掃描還可為低FLR的病人選擇最合適的再生手段,用HBS評(píng)估的FLR功能可用作PVE后未來(lái)功能性肥大不足的預(yù)測(cè)指標(biāo)，還可以指導(dǎo)篩選可能適合前期聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)(ALPPS) 或肝靜脈系統(tǒng)栓堵術(shù)的病人[8]。

目前，LiMAx和功能成像MRI等新技術(shù)也被引入作為術(shù)前評(píng)估肝功能的潛在技術(shù)。LiMAx是一種碳13(13C)-美沙西丁呼氣試驗(yàn)，LiMAx測(cè)試與CT輔助體積/功能分析相結(jié)合，可以肝切除術(shù)之前或PVE之后直接可靠地計(jì)算未來(lái)的殘余肝功能[9]。MRI可以對(duì)實(shí)質(zhì)脂肪變性或纖維化的區(qū)域進(jìn)行評(píng)估，MRI功能成像類似于閃爍掃描方法，可以評(píng)估總體和區(qū)域肝功能。在接受肝臟增生預(yù)處理技術(shù)的病人中，將MRI作為FLR診斷和功能評(píng)估具有很大的可行性，但是在功能可視化和量化所需的示蹤劑數(shù)量方面仍面臨重大技術(shù)挑戰(zhàn)[10]。除了提供體積和功能數(shù)據(jù)外，其中一些研究還可以與其他三維重建軟件結(jié)合使用，以提供有關(guān)血管和膽管解剖特征、腫瘤范圍以及與重要結(jié)構(gòu)的關(guān)系的相關(guān)信息，可用于指導(dǎo)安全規(guī)劃和執(zhí)行肝切除術(shù)。

二、用于FLR體積優(yōu)化的技術(shù)

在進(jìn)行任何肝切除術(shù)之前，對(duì)FLR功能和體積的術(shù)前評(píng)估至關(guān)重要。對(duì)于FLR體積不足或者處于臨界狀態(tài)的病人必須采取優(yōu)化體積的治療手段，例如PVE、兩期肝切除術(shù)和門靜脈結(jié)扎術(shù)(PVL)、TACE + PVE、放射栓塞術(shù)(RE)以及ALPPS。盡管這些手段作為術(shù)前策略取得了成功，但局限性依舊存在。這些肝體積干預(yù)策略的缺點(diǎn)是相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率，主要是在慢性肝病病人中。此外，這些策略推遲了確定性切除的時(shí)間，增加了疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。Tustumi等[11]的薈萃分析顯示,TACE+PVE與PVL/PVE一樣安全，ALPPS與PHLF、主要并發(fā)癥和死亡率的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，RE呈現(xiàn)出與TACE+PVE相似的切除率和總生存期，但主要并發(fā)癥的發(fā)生率更高。

1.PVE：通過(guò)PVE增加FLR是提高肝切除術(shù)安全性的常規(guī)方法，自30多年前首次實(shí)施以來(lái)，已經(jīng)積累了大量數(shù)據(jù)，證實(shí)其安全性和有效性。PVE兩種最常用的經(jīng)皮進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)的途徑是同側(cè)和對(duì)側(cè)入路，兩種途徑各有各的優(yōu)缺點(diǎn),其選擇主要取決于操作者的經(jīng)驗(yàn)和偏好。PVE在門靜脈完全閉塞而沒有機(jī)會(huì)再通或側(cè)支形成時(shí)最有效[12]。對(duì)于慢性肝病、脂肪變性、纖維化和肝硬化病人，術(shù)前評(píng)估更為關(guān)鍵，這類病人在進(jìn)行擴(kuò)大肝切除術(shù)時(shí)需要更加謹(jǐn)慎地評(píng)估FLR。在肝切除術(shù)前接受PVE的肝硬化病人已被證明比未接受PVE的病人并發(fā)癥的發(fā)生率低[13]。對(duì)于肝細(xì)胞癌和肝硬化病人，TACE+PVE已被證明會(huì)使栓塞的肝臟萎縮并導(dǎo)致FLR更大程度的肥大[14-15]。PVE也存在局限性，嚴(yán)重門脈高壓、膽道梗阻、無(wú)法糾正的凝血病和腎功能不全會(huì)顯著影響肝臟肥大，因此不適合進(jìn)行PVE[16]。此外，在栓塞和切除之間的間隔內(nèi)疾病進(jìn)展的可能性也是PVE 最常被提及的局限性，除了腫瘤生長(zhǎng)的基線速率之外，由于PVE 后營(yíng)養(yǎng)因子的釋放，可能會(huì)發(fā)生加速的腫瘤進(jìn)展[17]。

2.ALPPS：ALPPS作為兩階段肝切除術(shù)的完善，這項(xiàng)新技術(shù)將切除的極限推到了一個(gè)被認(rèn)為不可能達(dá)到的維度上，然而，此項(xiàng)技術(shù)備受爭(zhēng)議。ALPPS和PVE的組合，消融輔助旨在減少第一階段后并發(fā)癥率的進(jìn)一步發(fā)展。同時(shí)，隨著腹腔鏡和機(jī)器人ALPPS等手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，在病人的選擇上更加廣泛。該技術(shù)的主要限制是其與并發(fā)癥率，死亡率和PHLF的發(fā)生密切相關(guān)，此外，它要求施行兩次外科手術(shù)。目前提出了很多改進(jìn)的ALPPS方法，但是它們的成功仍未得到驗(yàn)證。例如PVE聯(lián)合肝腫瘤動(dòng)脈超選TACE的降期右肝巨大肝癌切除術(shù)(改良ALPPS)，采用全血管腔內(nèi)介入技術(shù)促進(jìn)肝臟快速增生，將傳統(tǒng)ALPPS一期手術(shù)做到了真正意義上的微創(chuàng)化，病人更易接受，擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證，提高肝切除術(shù)后安全性。ALPPS無(wú)疑提高了原發(fā)性肝惡性腫瘤病人的切除可能，尤其在CLRM中[18]。Chan等[19]對(duì)148例接受FLR體積優(yōu)化的肝細(xì)胞癌病人的研究表明，與PVE相比，ALPPS 改善了與肝炎相關(guān)的肝細(xì)胞癌的切除率，且其安全性與PVE相當(dāng)，但對(duì)肝硬化病人中的FLR功能沒有明顯影響。最近有研究表明，在FLR體積增加的早期階段，ALPPS和PVE組合的作用效果要優(yōu)于ALPPS；此外，接受連續(xù)PVE和部分ALPPS治療的病人比接受ALPPS治療的病人更有可能獲得足夠的FLR。因此，PVE的最初應(yīng)用和ALPPS的后續(xù)應(yīng)用似乎是合理的[20]。ALPPS對(duì)于術(shù)前提升剩余肝體積的作用是毋庸置疑的，該技術(shù)應(yīng)該作為臨床現(xiàn)有技術(shù)的補(bǔ)充，尤其是在PVE失敗后或具有極小FLR的病人中。發(fā)揮ALPPS的優(yōu)勢(shì)關(guān)鍵在于選擇合適的病人。

3.RE：RE是誘導(dǎo)FLR肥大的另一種選擇，其中90Y放射性栓塞越來(lái)越多地用于肝癌和肝轉(zhuǎn)移癌的治療。在手術(shù)過(guò)程中，90Y微球局部注入肝動(dòng)脈分支，主要作用機(jī)理是腫瘤組織的氧供應(yīng)受限有利于輻射誘導(dǎo)的自由基的產(chǎn)生，自由基可導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂和不可逆的腫瘤細(xì)胞損傷并造成腫瘤細(xì)胞壞死[21]。RE 可以誘導(dǎo)類似于PVE的體積變化并可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，經(jīng)RE治療6周后出現(xiàn)FLR肥大，并隨著時(shí)間的推移增加，在10～26周中位數(shù)達(dá)到35%[20]。近年來(lái)，Yttrium-90(90Y)的放射性栓塞已成為TACE的替代品[22]。90Y放射栓塞后，會(huì)有不同程度的反向肝肥大，除了具有誘導(dǎo)FLR肥大外，同時(shí)提供腫瘤控制的作用。相比于PVE，抗腫瘤效應(yīng)使它更具有吸引力。但是有報(bào)道指出，PVE導(dǎo)致的FLR肥大明顯優(yōu)于90Y[23]。從理論上講，接受RE的病人可能會(huì)增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),比如會(huì)造成慢性缺血，使肝細(xì)胞更容易受到后續(xù)輻射損傷。因此，有必要進(jìn)一步研究RE方法在治療肝癌病人中的作用、最佳輻射劑量和病人選擇。

三、展望

在腫瘤手術(shù)中，成功的最終評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍然是總生存。盡管在過(guò)去的幾十年中肝癌的治療已經(jīng)取得了巨大進(jìn)步，但PHLF仍然是肝切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率的主要原因，其中FLR被認(rèn)為是PHLF最重要的預(yù)測(cè)因素。因此，完善FLR功能和體積的術(shù)前評(píng)估對(duì)進(jìn)行肝臟切除術(shù)的預(yù)后至關(guān)重要。對(duì)于FLR體積不足或處于邊緣體積的病人，必須采用體積優(yōu)化策略。病人選擇、技術(shù)方法、報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)的不一致限制了這些技術(shù)之間的比較，對(duì)于優(yōu)化策略的選擇還是基于臨床經(jīng)驗(yàn)。只有進(jìn)一步闡明這些技術(shù)產(chǎn)生的基礎(chǔ)機(jī)制和結(jié)果，才能夠更好地為病人提供安全、有效和個(gè)性化的肝再生方法。進(jìn)一步完善肝功能術(shù)前優(yōu)化、術(shù)前肝臟支持、肝臟輔助設(shè)備支持以及增強(qiáng)肝臟再生等方面，肝臟切除手術(shù)將會(huì)具有更大的安全性，并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率也會(huì)隨之降低。