耿禮倩 陳治松 宋浩明

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上常見的心律失常，可造成栓塞、心力衰竭和卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥。房顫發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，多種因素可能參與其中，包括心臟容量和(或)壓力超負(fù)荷、心臟重構(gòu)、心肌纖維化、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)、激素(甲狀腺素和腎上腺素等)和酒精等等。炎性反應(yīng)誘導(dǎo)并參與房顫的維持，而房顫又促進(jìn)炎性反應(yīng)，由此形成惡性循環(huán)。

1 炎性反應(yīng)與房顫

炎性反應(yīng)介導(dǎo)的間質(zhì)纖維化誘發(fā)心房重構(gòu)，在房顫發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。Liu等[1]首次證明C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-9(CTRP9)可能通過抑制Toll樣受體(TLK)4/核因子κB和Smad2/3信號(hào)通路，抑制纖維化蛋白的產(chǎn)生，從而降低心肌梗死大鼠對(duì)房顫的易感性。在房顫-心力衰竭豬模型中，鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)水平逐漸增加，抑制CaMKⅡ可減輕心房纖維化[2]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)是一種促纖維化細(xì)胞因子，增加心房纖維化和房顫的易感性。瞬時(shí)受體電位香草酸亞型4(TRPV4)參與TGF-β1誘導(dǎo)的心房成纖維細(xì)胞分化，Liao等[3]首次證實(shí)了在無菌心胞炎大鼠和房顫患者心房組織中TRPV4表達(dá)增加，阻斷TRPV4可抑制心房重構(gòu)。

Zhou等[4]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)通過降低心房源性肌細(xì)胞的T型鈣電流密度，破壞通道功能和下調(diào)通道蛋白表達(dá)，參與房顫的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)炎性因子TNF-α可能通過激活蛋白激酶C(PKC)信號(hào)通路調(diào)節(jié)鉀離子通道，從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。Lazzeini等[5]對(duì)來自心房組織和外周血單核細(xì)胞(PBMC)的縫隙連接蛋白(Cx)表達(dá)水平進(jìn)行配對(duì)分析，首次證實(shí)Cx40和Cx43在PBMC與心房組織中的表達(dá)高度相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，全身炎性反應(yīng)通過白細(xì)胞介素(IL)-6的升高，下調(diào)Cx40、Cx43的表達(dá)，快速誘導(dǎo)心房電重構(gòu)。

2 炎性因子與房顫

生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和導(dǎo)管消融的預(yù)后，房顫的早期復(fù)發(fā)和永久性房顫的發(fā)展均與炎性因子有關(guān)。已有大量臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)了炎性因子確實(shí)與房顫存在密切聯(lián)系。

2.1 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種急性期反應(yīng)蛋白，由肝臟合成，CRP水平與炎性反應(yīng)介導(dǎo)的組織損傷程度呈正相關(guān)。Narducci等[6]經(jīng)隔導(dǎo)管取心房心肌細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞內(nèi)CRP進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫患者心房組織標(biāo)本CRP陽性的比例高于持續(xù)性房顫組，這可能是急性期蛋白通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)、調(diào)理和激活炎性細(xì)胞引起心肌損傷的最初特征。一項(xiàng)meta分析納入7項(xiàng)研究，包括526例患者，其中房顫復(fù)發(fā)組179例，未復(fù)發(fā)組347例，兩組患者CRP水平的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差為0.65 (95% CI: 0.30～0.99)，Z值為3.70 (P=0.0002)。結(jié)果顯示，CRP水平與導(dǎo)管消融后房顫的復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性[7]。CPR可能誘導(dǎo)房顫的發(fā)生，但要確定兩者的因果關(guān)系，需要更大的樣本量和設(shè)計(jì)更精細(xì)的研究。

2.2 IL

Amdur等[8]發(fā)現(xiàn)，血漿IL-6水平是慢性腎臟疾病患者發(fā)生房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。IL-8 通過結(jié)合IL-8受體α和β對(duì)中性粒細(xì)胞發(fā)揮趨化作用，從而調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。戴艷枝等[9]發(fā)現(xiàn)房顫組的血漿IL-8水平明顯高于對(duì)照組，提示IL-8 水平升高可能與房顫的誘發(fā)相關(guān)。

Matsushita等[10]證實(shí)了壓力超載可使IL-1β和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達(dá)增加，導(dǎo)致持續(xù)性房顫。IL-2與異常的鈣處理縮短動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間有關(guān)，可以引起心房電重構(gòu)[11]。Luan等[12]的病例對(duì)照研究結(jié)果表明IL-18作為一種多效促炎細(xì)胞因子，在房顫患者中顯著升高。

2.3 單核細(xì)胞趨化蛋白-1

單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)可以通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和IL-6，進(jìn)一步增強(qiáng)心肌內(nèi)的炎性反應(yīng)[13]。炎性促纖維化機(jī)制參與了壓力超載誘導(dǎo)的房顫模型的構(gòu)建，該模型中MCP-1、TGF-β在左心房的表達(dá)明顯增強(qiáng)。吡格列酮可以有效減輕心房纖維化，可能是通過抑制MCP-1介導(dǎo)的炎性纖維化過程[14]。單核細(xì)胞趨化蛋白1誘導(dǎo)蛋白(MCPIP)是一種轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)一系列炎性反應(yīng)和細(xì)胞死亡過程。Zhang 等[15]發(fā)現(xiàn)，MCPIP在年齡相關(guān)性房顫患者中的表達(dá)高于非房顫患者，并與房顫誘導(dǎo)的纖維化相關(guān)。

2.4 生長分化因子-15

生長分化因子-15(GDF-15)作為氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，為心血管事件提供獨(dú)立的預(yù)后信息[16]。研究發(fā)現(xiàn)房顫患者GDF-15水平高于健康人[17]。房顫患者口服抗凝藥可顯著降低卒中和全身栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，但增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。GDF-15水平升高與房顫患者大出血風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，添加GDF-15的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以更好地預(yù)測(cè)房顫患者大出血[18]。

2.5 其他炎性標(biāo)志物

TNF激活TGF-β信號(hào)通路和肌成纖維細(xì)胞，并增加介導(dǎo)心房重構(gòu)的調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的分泌[19]。髓過氧化物酶抗體(MPO)是MMP活性的關(guān)鍵調(diào)控開關(guān)，在MPO缺陷小鼠中心房纖維化顯著減輕，小鼠房顫發(fā)生率降低。如果靜脈灌注重組MPO可以逆轉(zhuǎn)房顫的發(fā)生[20]。Wang等[21]也首次證實(shí)了MPO基因變異與房顫相關(guān)，為炎性反應(yīng)與房顫發(fā)生率之間的聯(lián)系提供了遺傳學(xué)證據(jù)。

3 抑制炎性反應(yīng)與房顫

3.1 藥物抑制

Tan等[22]觀察氟伐他汀治療是否能降低陣發(fā)性房顫發(fā)展為永久性房顫的可能性，發(fā)現(xiàn)氟伐他汀治療不能抑制房顫的進(jìn)展(氟伐他汀組8.19% 對(duì)對(duì)照組12.51%,P>0.05)，但可減少陣發(fā)性房顫和心功能障礙的復(fù)發(fā)率。有學(xué)者對(duì)18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期他汀類藥物的使用可以顯著降低心臟手術(shù)后房顫的發(fā)生率(RR=0.69，95%CI： 0.56～0.86，P=0.001)，但具有中度異質(zhì)性(I2= 65.7%，PH< 0.001)，其獲益與手術(shù)類型、他汀類藥物類型和劑量有關(guān)[23]。

N-3多不飽和脂肪酸(N-3 PUFAs)可抑制鈉、鈣電流和鈉氫離子交換，高濃度時(shí)抑制鉀電流，可防止電重構(gòu)。它還具有抗炎和抗氧化作用，可能防止結(jié)構(gòu)重構(gòu)[24]。Ozaydin等[25]的一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在胺碘酮治療的基礎(chǔ)上添加N-3 PUFAs并不能降低心臟電復(fù)律術(shù)后房顫和炎性反應(yīng)的復(fù)發(fā)率(胺碘酮組37.5%對(duì)胺碘酮加N-3 PUFAs組39.1%，P>0.05)。Rodrigo等[26]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)進(jìn)行心臟手術(shù)的患者在N-3 PUFAs治療的基礎(chǔ)上，術(shù)前2 d開始補(bǔ)充維生素C與E，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟術(shù)后房顫的發(fā)生率明顯降低(補(bǔ)充組9.7%對(duì)安慰劑組32%，P<0.001)

Liu等[27]降低將包括7 621例參與者的42項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入meta分析，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素顯著降低術(shù)后房顫的發(fā)生率(RR=0.77，95%CI：0.66～0.90，P< 0.01)。其中22項(xiàng)結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素預(yù)防可以降低CRP、TNF、IL-1、IL-6、IL-8和補(bǔ)體水平，這可能與降低術(shù)后房顫的發(fā)生有關(guān)。低劑量的糖皮質(zhì)激素可以降低術(shù)后房顫的發(fā)生率，且并未增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 迷走神經(jīng)刺激

Stavrakis等[28]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮低水平耳屏電刺激可抑制犬的房顫，在不同的時(shí)間點(diǎn)采集犬冠狀竇和股靜脈血，采用多重免疫分析法檢測(cè)TNF-α和CPR水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮電刺激右迷走神經(jīng)耳穴耳屏處的分支可以激活膽堿抗炎途徑，降低炎性因子水平并抑制房顫。這項(xiàng)研究證明了經(jīng)皮低水平耳屏電刺激的神經(jīng)調(diào)節(jié)是一種有前途的、非侵入性房顫治療方法。

該團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討低強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激(LLVNS)對(duì)心臟手術(shù)患者術(shù)后房顫和炎性反應(yīng)的抑制作用[29]。將54例患者隨機(jī)分為LLVNS組(n=26)與假手術(shù)對(duì)照組(n=28)，雙極線沿上腔靜脈外側(cè)縫合于迷走神經(jīng)節(jié)前纖維。LLVNS組給予低于降低心率閾值50%的高頻(20 Hz)刺激72 h。在整個(gè)住院期間使用遙測(cè)技術(shù)連續(xù)監(jiān)測(cè)術(shù)后房顫的發(fā)生情況。在到達(dá)重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí)以及24 h和72 h時(shí)采血檢測(cè)炎性因子水平。結(jié)果顯示，LLVNS組術(shù)后發(fā)生房顫3例(12%)，對(duì)照組術(shù)后發(fā)生房顫10例(36%)(HR=0.27， 95% CI: 0.10～0.85，P=0.027)。LLVNS組術(shù)后72 h血清TNF-α和IL-6水平明顯低于對(duì)照組。表明LLVNS可以減輕炎性反應(yīng)并減少冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)與心臟瓣膜手術(shù)患者房顫的復(fù)發(fā)。

房顫是一種多因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病，發(fā)生發(fā)展機(jī)制包括炎性反應(yīng)引起的電生理特性的改變、心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)和纖維化增強(qiáng)等。房顫與炎性反應(yīng)的關(guān)系仍需進(jìn)一步深入研究。