徐銘璐 石靜 李悅

香葉醇是一種天然無環(huán)單萜類烯醇，為無色或淡黃色油狀液體，具有揮發(fā)性，溶于乙醇、乙醚、丙二醇和動植物油，微溶于水，廣泛存在于檸檬、玫瑰和生姜等香科植物，廣泛應用于香精制造業(yè)[1]。研究表明，香葉醇能夠通過調(diào)控多種信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)揮抗炎、改善血管內(nèi)皮功能障礙、調(diào)節(jié)糖脂代謝、抑制細胞氧化應激以及影響細胞凋亡等藥理作用[2]，在心血管疾病防治領域具有一定臨床效益。

1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)的重要病理基礎[3]。以低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)或總膽固醇升高為特點的血脂異常是ASCVD重要危險因素，降低LDL-C水平，可顯著減少ASCVD發(fā)病率及死亡風險。其他類型的血脂異常，如三酰甘油升高或高密度脂蛋白膽固醇降低與ASCVD發(fā)病率升高也相關[4]。目前大量研究提示，香葉醇可能與機體脂質(zhì)代謝有關。

Polo等[5]研究發(fā)現(xiàn)，香葉醇和辛伐他汀聯(lián)用可抑制膽固醇合成，減少肝母細胞瘤來源細胞對乙酸鹽的攝取、減少脂滴形成，起到協(xié)同降脂作用。Crespo等[6]發(fā)現(xiàn)，香葉醇可抑制甲羥戊酸途徑及膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)在轉(zhuǎn)錄中和轉(zhuǎn)錄后的表達，降低膽固醇生成并抑制細胞增殖，具有抗動脈硬化、抗癌等重要藥理作用。Galle等[7]分別給予小鼠不同劑量香葉醇膳食3周后，發(fā)現(xiàn)小鼠血清總膽固醇、三酰甘油和游離脂肪酸水平明顯下降(P<0.05)，抑制HMGCRmRNA表達，導致其蛋白活性及表達水平降低。香葉醇還可升高極低密度脂蛋白受體與低密度脂蛋白受體mRNA水平，降低游離脂肪酸和乙酰輔酶A羧化酶mRNA水平，抑制膽固醇、脂肪酸合成，降低三酰甘油水平。Jayachandran等[8]給予敘利亞倉鼠高膽固醇飲食后，分別給予不同劑量香葉醇灌胃12周，發(fā)現(xiàn)香葉醇可顯著降低血清游離脂肪酸、三酰甘油、總膽固醇和C反應蛋白水平，明顯抑制肝臟竇狀間隙擴張和脂肪變性，減少動脈管壁增厚、纖維化及脂質(zhì)沉積病變。Ibrahim等[9]發(fā)現(xiàn)香葉醇可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)，抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α增多導致的慢性炎性反應脂質(zhì)代謝紊亂，并可激活脂蛋白脂酶，抑制三酰甘油升高，加速三酰甘油降解；增加卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶水平，升高高密度脂蛋白膽固醇，使異常血脂水平得到明顯改善。Sun等[10]發(fā)現(xiàn)，香葉醇可通過沉默調(diào)節(jié)蛋白1(SIRT1)-腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路誘導肝細胞自噬，加速肝細胞降解三酰甘油，從而降低高脂飲食小鼠血清三酰甘油水平。本團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，在高脂肪飲食小鼠模型中，香葉醇可有效恢復乙酰膽堿誘導的內(nèi)皮依賴性血管舒張，逆轉(zhuǎn)血管細胞黏附分子-1和細胞內(nèi)細胞黏附分子-1表達的增加；抑制高脂肪飲食誘導的血清總膽汁酸和主動脈活性氧生成；減少主動脈氮氧化物-2及其相關活性氧的產(chǎn)生，最終減少高脂肪飲食誘導的血管內(nèi)皮功能障礙，減少動脈粥樣硬化發(fā)生[11]。

近20年的大規(guī)模臨床試驗結果顯示，他汀類藥物在ASCVD一級和二級預防中均能降低心血管事件風險，已成為防治ASCVD的基本方法[4]。但已有研究表明，他汀類藥物抑制HMGCR，阻斷體內(nèi)輔酶Q10生成，引起細胞能量代謝異常、破壞骨骼肌細胞膜完整性，導致肌肉癥狀和肌酶升高[12]。Ho等[13]研究發(fā)現(xiàn)，香葉醇可以恢復經(jīng)他汀類藥物處理或有甲羥戊酸激酶缺乏細胞的功能，可促進用甲羥戊酸內(nèi)毒素抑制劑處理的人類 Thp-1細胞有益膽固醇的合成，提示香葉醇可通過調(diào)節(jié)甲羥戊酸途徑預防他汀類藥物的細胞毒性。且香葉醇與辛伐他汀在離體肝母細胞瘤來源細胞系模型中有抗細胞增殖和降低血膽固醇水平的協(xié)同作用[5]。推測香葉醇可與他汀類藥物聯(lián)合用于高脂血癥治療，以減少他汀類應用劑量及不良反應，但其臨床效果仍需進一步研究證實。

2 心力衰竭

心力衰竭(心衰)是多種原因?qū)е滦呐K結構和(或)功能的異常改變，使心室收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙，心輸出量降低，無法滿足機體代謝需要的一種病理過程。慢性心衰發(fā)生機制與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、細胞因子、氧化應激、免疫炎性反應、細胞凋亡等因素密切相關。

核因子κB(NF-κB)是一種具有基因轉(zhuǎn)錄多項調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控炎性反應，參與缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化以及心衰等多種心血管疾病的病理生理過程[14]。有研究顯示活化的NF-κB可增加TNF-α、白介素細胞(IL)-1β、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和IL-6等細胞因子的表達，使膠原沉積、心肌纖維化，最終導致心肌重構，心衰發(fā)生[15]。Huang 等[16]發(fā)現(xiàn)香葉醇可通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/NF-κB信號通路，使NF-κB p65亞基在細胞核內(nèi)表達水平下調(diào)，p38 MAPK去磷酸化水平增加，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子轉(zhuǎn)錄，減輕免疫炎性反應。Mohammed等[17]研究證實，香葉醇可降低NF-κB、誘導型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶2蛋白的表達，抑制MAPK、p38 MAPK和c-jun氨基末端激酶的激活，增加PPAR-γ表達，減少炎性反應。

氧化應激可通過多種途徑使細胞凋亡、心肌纖維化、心肌細胞肥大，引起嚴重的心臟功能障礙，導致心衰發(fā)生。El-Bassossy等[18]使用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型評估香葉醇對糖尿病相關心血管并發(fā)癥的保護作用，結果顯示糖尿病大鼠尿液中氧化應激損傷標記物8-異前列腺素水平明顯升高；香葉醇(150 mg/kg/d)能夠有效抑制糖尿病大鼠心臟組織中過氧化氫酶活性，降低尿8-異前列腺素水平，減輕心肌氧化應激損傷，改善心臟收縮和舒張功能。Rekha等[19]也證實，香葉醇可降低心肌活性氧和一氧化氮水平，改善線粒體復合物-1和線粒體跨膜電位活性，抑制氧化應激損傷，恢復細胞內(nèi)三磷酸腺苷水平，抑制細胞凋亡。核因子E2相關因子2(Nrf2)是一種氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子，可通過抑制細胞氧化應激、抗炎性反應等細胞保護機制來維持細胞防御機制[20]。氧化應激反應發(fā)生時，Nrf2 從細胞漿酶抑制劑蛋白中分離并轉(zhuǎn)移到細胞核中，激活抗氧化酶，如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、血紅素加氧酶-1(HO-1)等，在心肌缺血再灌注損傷導致的氧化應激反應中起保護作用。動物研究證實香葉醇可促進Nrf2激活以及HO-1表達上調(diào)，提高谷胱甘肽水平，減少丙二醛生成，表現(xiàn)出顯著抗氧化特性，香葉醇還可抑制TNF-α、誘導型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2水平，抑制炎性和氧化應激交叉反應[21]。

3 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是糖尿病誘發(fā)的獨立于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病高血壓等心血管疾病的一種特異性心肌病，可導致心肌細胞代謝紊亂、心臟微血管病變等，繼而引起左室肥大、心肌收縮和舒張功能障礙，最終導致心衰，高血糖是糖尿病心肌病的始發(fā)因素[22]。

Babukumar等[23]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，香葉醇可降低糖異生關鍵酶葡萄糖6-磷酸酶和果糖1，6二磷酸酶的活性，增強糖酵解途徑中己糖激酶等酶的活性，改善碳水化合物代謝并恢復葡萄糖穩(wěn)態(tài)；香葉醇還能通過阻斷κ-三磷酸腺苷通道促進鈣內(nèi)流增加，促進胰島素分泌，表現(xiàn)出顯著抗糖尿病特性。血漿胰高血糖素樣肽(GLP)-1可通過激活GLP受體提高心肌對胰島素的敏感性, 進而提高外周組織對機體葡萄糖的攝取率,促進心肌能量代謝, 增強心肌抗氧化能力，抑制心肌細胞凋亡, 達到治療糖尿病心肌病的目標[24]。Kim等[25]建立2型糖尿病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)香葉醇可激活嗅覺型G蛋白、腺苷酸環(huán)化酶，促進細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平升高和細胞外鈣內(nèi)流，促使GLP-1升高，刺激胰島素分泌，改善葡萄糖水平，抑制糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展。葡萄糖轉(zhuǎn)運子2是一種促進轉(zhuǎn)運蛋白，允許葡萄糖在高血糖狀態(tài)下進入心肌組織，引發(fā)蛋白質(zhì)糖化、氧化應激和組織損傷。還有研究發(fā)現(xiàn)，香葉醇可防止肝臟、腎臟、心臟和胰腺中葡萄糖轉(zhuǎn)運子2過表達，降低血糖，預防糖尿病并發(fā)癥[26]。

4 心律失常

de Menezes-Filho等[27]研究發(fā)現(xiàn)，香葉醇可降低心房收縮力，并減弱CaCl2和BAY K8644等鈣通道激動劑的正性肌力作用；心肌細胞經(jīng)300 μmol/L香葉醇灌流后，L-型鈣通道電流也降低50.7%。此外，香葉醇可延長復極后50%的動作電位時程，但不改變靜息電位。動作電位時程增加可歸因于香葉醇阻斷瞬時外向鉀電流、非失活鉀電流和內(nèi)向整流鉀電流。在離體心臟中，香葉醇可延長PR間期和QT間期時程，但不影響QRS波群時程，同時能降低左室壓力和心率。香葉醇可將哇巴因誘發(fā)心律失常的起效時間推遲128%，阻止30%靜息張力增加。香葉醇通過降低L-型鈣通道電流和電壓門控鉀電流，在心臟中發(fā)揮負性變力、負性變時性效應等作用，最終改善哇巴因引起的心律失常。

5 小結

香葉醇可通過調(diào)控多種信號轉(zhuǎn)導通路，發(fā)揮抗炎、抑制細胞氧化應激反應、改善糖脂代謝異常、減少細胞凋亡、改善血管內(nèi)皮功能障礙等多種藥理作用，在心血管疾病防治領域具有非?？捎^的應用前景。但目前上述結果僅限于基礎研究，仍需設計高質(zhì)量臨床試驗探究香葉醇防治心血管疾病的有效性和安全性。